Neuroprotective effect of pterostilbene on oxaliplatin induced neuropathy in rats /
Eman Abdelalim Abdelkader,
Neuroprotective effect of pterostilbene on oxaliplatin induced neuropathy in rats / التأثير الوقائي للبتيروستيلبين علي اعتلال الأعصاب المحدث بالاوكساليبلاتين في الجرذان submitted by Eman Abdelalim Abdelkader ; supervised by Prof. Dr. Sherine Maher Rizk, Dr. Mai Ahmed Abd Elmawla. - 133 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023.
Bibliography: pages 114-133.
Chemotherapy induced neurotoxicity is frequently the cause of early anti-tumor therapy discontinuation or dose reduction, In addition to myelosuppression and nephrotoxicity, which alter their effectiveness. Oxaliplatin induced peripheral neuropathy (OIPN) is a devastating side effect which limits its usage, resulting in poor compliance and treatment cessation. The current study was directed to explore pterostilbene (PTS) possible neuroprotective role against OIPN and whether PTS and celecoxib (CELE) co-administration would display enhanced amelioration.
OIPN was established by oxaliplatin (OXA) (4 mg/kg, i.p.) administration (twice/week) for 30 days in Wistar rats, which was co-administrated with PTS (40 mg/kg, p.o.) or CELE (30 mg/kg, p.o.) or both drugs daily for 5 weeks, in the presence of control groups. Behavioral tests and histopathological examinations of sciatic nerve were done. p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), extracellular signal-regulated protein kinase (ERK1/2) gene expression were measured by qRT-PCR while their phosphorylated proteins by western blotting. Apoptotic markers and nuclear factor kappa B (NF-κB) were measured by qRT-PCR and immunohistochemistry. Moreover, ELISA was used for cyclooxygenase-2 (COX-2), prostaglandin E2 (PGE2), tumor necrosis factor α (TNF-α) and interleukins sciatic nerve assessment. Malondialdehyde (MDA) and total antioxidant capacity (TAC) were measured by colorimetric assay.
The current study revealed that behavioral and motor impairments induced by OXA were averted by both PTS and CELE along with histopathological changes restoration. Moreover, PTS significantly attenuated p38 MAPK, JNK, ERK1/2 and NF-κB gene and protein levels, in addition to COX-2, PGE2, TNF-α and interleukins protein levels. PTS treatment reduced OXA-associated apoptosis by decreasing caspase-3 and the apoptotic ratio Bcl-2-Associated X Protein/B-cell lymphoma 2 (Bax /Bcl-2). Considering PTS anti-oxidant effects, it reversed OXA increased MDA and decreased TAC levels. The current results ensured that PTS mitigates neuropathy via interrupting the vicious cycle of inflammation, oxidation and apoptosis induced by OXA. Likewise, the present study shed light on the plausible co-administration of PTS and CELE for further relief of neuropathic pain.
الإعتلال العصبي الطرفي الناجم عن العلاج الكيميائي لمرضي السرطان هو مجموعة من الأعراض الحسية والحركية الناتجة عن تلف الأعصاب المصاحب لإستخدام هذه الأدوية. تختلف درجة و نسبة حدوثها من مريض الي آخر إعتمادا علي نوع العلاج الكيميائي المستخدم و نظام الجرعات المتبع.
يعد الإعتلال العصبي الطرفي المحدث بالأوكساليبلاتين من الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً والمزعجة و التي تحد من إستخدام الأوكساليبلاتين و تعيق من فعاليته. تتميز أعراضه بالتنميل، و آلام تلقائية، و زيادة الشعور بالألم الناجم من البرودة خاصة في اليدين و القدمين. يصيب الإعتلال العصبي الطرفي المحدث بالأوكساليبلاتين من ٨٥٪ الي ۹٥٪ من مرضى السرطان في جميع أنحاء العالم.
يتسبب الأوكساليبلاتين في إحداث ألام بالأعصاب الطرفية من خلال آليات مختلفة بما في ذلك تلف الحمض النووي، و إلتهاب الأعصاب، و الإجهاد التأكسدي. يعد تنشيط كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPKs) أحد العوامل الحاسمة التي تسهم في إلتهاب الأعصاب المصاحب للأوكساليبلاتين مما يؤدي إلى تعزيز الألم وإطالة أمده. و يتم ذلك بمساعدة كلاً من: العامل النووي المعزز لسلسلة الكابا (NF-κB)، و عامل نخر الورم الفا (TNF-α )، و إنترلوكين-٦ (IL-6)، و إنترلوكين-١ بيتا (IL-1β)، و إنزيم الأكسدة الحلقية-٢ (COX-2).
و يعتبر الإجهاد التأكسدي هو أحد المساهمين الرئيسيين في الإعتلال العصبي الطرفي المحدث بالأوكساليبلاتين، و ذلك بسبب زيادة الجهد التأكسدي عند اعطاء الأوكساليبلاتين في كلاً من الخلايا السرطانية والأنسجة الطبيعية مثل الأعصاب الطرفية. وهذا يؤدي إلى إرتفاع تأكسد الدهون وإنخفاض قدرة مضادات الأكسدة و تلف الأعصاب. و يعد أيضاً موت الخلايا المبرمج العصبي الناجم عن الأوكساليبلاتين أحد الآليات الرئيسية لحدوث الإعتلال العصبي. حيث إعطاء الأوكساليبلاتين يغيرمن معدلات البروتينات الخاصة بعائلة Bcl-2 و الكاسباس التي تتحكم في موت الخلايا، مما يؤدي إلى زيادة معدل موت الخلايا في الأعصاب الطرفية.
و نظراً لأهمية الأوكساليبلاتين في علاج العديد من السرطانات يسعي الباحثون لإيجاد حلول لتخفيف أعراضه الجانبية المزعجة بقدر الإمكان عن طريق إستخدام مشتقات طبيعية أمنه.
يعتبرالبتيروستيلبين مشتق ثنائي ميثيل ستيلبين من ريسفيراترول، موجود بشكل اساسي في العنب البري. و أظهرالبتيروستيلبين تأثيرات واعدة مضادة للإلتهابات ومضادة للأكسدة ومضادة للموت المبرمج للخلايا في نماذج مختلفة من مرض السكري والقلب والأوعية الدموية والإضطرابات العصبية. كما أن الدراسات أثبتت أن البتيروستيلبين آمنا علي الإنسان بجرعة تصل إلى ٢٥٠ ملغ يوميا.
و من هنا تهدف الدراسة الحالية إلى التحقق من التأثير الوقائي المحتمل للبتيروستيلبين ضد الإعتلال العصبي الطرفي المحدث بالأوكساليبلاتين عبر تأثيراته المضادة للإلتهابات، و للأكسدة وللموت المبرمج للخلايا، و يأتي ذلك في محاولة لاستكشاف بعض الآليات المحتملة التي قد ينتج عنها تخفيف الإعتلال العصبي الطرفي المحدث بالأوكساليبلاتين. وكما أنه تم مقارنته بدواء شائع الأستخدام مثل السيليكوكسيب و الذي يعد مثبط لإنزيم .COX-2 والتحقق فيما إذا كان الجمع بين البتيروستيلبين و السيليكوكسيب يمكن أن يظهر تخفيفاً للألم العصبي بشكل
Text in English and abstract in Arabic & English.
Biopharmaceutics.
Oxaliplatin Neuropathy Pterostilbene MAPK Celecoxib
615.7
Neuroprotective effect of pterostilbene on oxaliplatin induced neuropathy in rats / التأثير الوقائي للبتيروستيلبين علي اعتلال الأعصاب المحدث بالاوكساليبلاتين في الجرذان submitted by Eman Abdelalim Abdelkader ; supervised by Prof. Dr. Sherine Maher Rizk, Dr. Mai Ahmed Abd Elmawla. - 133 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023.
Bibliography: pages 114-133.
Chemotherapy induced neurotoxicity is frequently the cause of early anti-tumor therapy discontinuation or dose reduction, In addition to myelosuppression and nephrotoxicity, which alter their effectiveness. Oxaliplatin induced peripheral neuropathy (OIPN) is a devastating side effect which limits its usage, resulting in poor compliance and treatment cessation. The current study was directed to explore pterostilbene (PTS) possible neuroprotective role against OIPN and whether PTS and celecoxib (CELE) co-administration would display enhanced amelioration.
OIPN was established by oxaliplatin (OXA) (4 mg/kg, i.p.) administration (twice/week) for 30 days in Wistar rats, which was co-administrated with PTS (40 mg/kg, p.o.) or CELE (30 mg/kg, p.o.) or both drugs daily for 5 weeks, in the presence of control groups. Behavioral tests and histopathological examinations of sciatic nerve were done. p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), extracellular signal-regulated protein kinase (ERK1/2) gene expression were measured by qRT-PCR while their phosphorylated proteins by western blotting. Apoptotic markers and nuclear factor kappa B (NF-κB) were measured by qRT-PCR and immunohistochemistry. Moreover, ELISA was used for cyclooxygenase-2 (COX-2), prostaglandin E2 (PGE2), tumor necrosis factor α (TNF-α) and interleukins sciatic nerve assessment. Malondialdehyde (MDA) and total antioxidant capacity (TAC) were measured by colorimetric assay.
The current study revealed that behavioral and motor impairments induced by OXA were averted by both PTS and CELE along with histopathological changes restoration. Moreover, PTS significantly attenuated p38 MAPK, JNK, ERK1/2 and NF-κB gene and protein levels, in addition to COX-2, PGE2, TNF-α and interleukins protein levels. PTS treatment reduced OXA-associated apoptosis by decreasing caspase-3 and the apoptotic ratio Bcl-2-Associated X Protein/B-cell lymphoma 2 (Bax /Bcl-2). Considering PTS anti-oxidant effects, it reversed OXA increased MDA and decreased TAC levels. The current results ensured that PTS mitigates neuropathy via interrupting the vicious cycle of inflammation, oxidation and apoptosis induced by OXA. Likewise, the present study shed light on the plausible co-administration of PTS and CELE for further relief of neuropathic pain.
الإعتلال العصبي الطرفي الناجم عن العلاج الكيميائي لمرضي السرطان هو مجموعة من الأعراض الحسية والحركية الناتجة عن تلف الأعصاب المصاحب لإستخدام هذه الأدوية. تختلف درجة و نسبة حدوثها من مريض الي آخر إعتمادا علي نوع العلاج الكيميائي المستخدم و نظام الجرعات المتبع.
يعد الإعتلال العصبي الطرفي المحدث بالأوكساليبلاتين من الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً والمزعجة و التي تحد من إستخدام الأوكساليبلاتين و تعيق من فعاليته. تتميز أعراضه بالتنميل، و آلام تلقائية، و زيادة الشعور بالألم الناجم من البرودة خاصة في اليدين و القدمين. يصيب الإعتلال العصبي الطرفي المحدث بالأوكساليبلاتين من ٨٥٪ الي ۹٥٪ من مرضى السرطان في جميع أنحاء العالم.
يتسبب الأوكساليبلاتين في إحداث ألام بالأعصاب الطرفية من خلال آليات مختلفة بما في ذلك تلف الحمض النووي، و إلتهاب الأعصاب، و الإجهاد التأكسدي. يعد تنشيط كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPKs) أحد العوامل الحاسمة التي تسهم في إلتهاب الأعصاب المصاحب للأوكساليبلاتين مما يؤدي إلى تعزيز الألم وإطالة أمده. و يتم ذلك بمساعدة كلاً من: العامل النووي المعزز لسلسلة الكابا (NF-κB)، و عامل نخر الورم الفا (TNF-α )، و إنترلوكين-٦ (IL-6)، و إنترلوكين-١ بيتا (IL-1β)، و إنزيم الأكسدة الحلقية-٢ (COX-2).
و يعتبر الإجهاد التأكسدي هو أحد المساهمين الرئيسيين في الإعتلال العصبي الطرفي المحدث بالأوكساليبلاتين، و ذلك بسبب زيادة الجهد التأكسدي عند اعطاء الأوكساليبلاتين في كلاً من الخلايا السرطانية والأنسجة الطبيعية مثل الأعصاب الطرفية. وهذا يؤدي إلى إرتفاع تأكسد الدهون وإنخفاض قدرة مضادات الأكسدة و تلف الأعصاب. و يعد أيضاً موت الخلايا المبرمج العصبي الناجم عن الأوكساليبلاتين أحد الآليات الرئيسية لحدوث الإعتلال العصبي. حيث إعطاء الأوكساليبلاتين يغيرمن معدلات البروتينات الخاصة بعائلة Bcl-2 و الكاسباس التي تتحكم في موت الخلايا، مما يؤدي إلى زيادة معدل موت الخلايا في الأعصاب الطرفية.
و نظراً لأهمية الأوكساليبلاتين في علاج العديد من السرطانات يسعي الباحثون لإيجاد حلول لتخفيف أعراضه الجانبية المزعجة بقدر الإمكان عن طريق إستخدام مشتقات طبيعية أمنه.
يعتبرالبتيروستيلبين مشتق ثنائي ميثيل ستيلبين من ريسفيراترول، موجود بشكل اساسي في العنب البري. و أظهرالبتيروستيلبين تأثيرات واعدة مضادة للإلتهابات ومضادة للأكسدة ومضادة للموت المبرمج للخلايا في نماذج مختلفة من مرض السكري والقلب والأوعية الدموية والإضطرابات العصبية. كما أن الدراسات أثبتت أن البتيروستيلبين آمنا علي الإنسان بجرعة تصل إلى ٢٥٠ ملغ يوميا.
و من هنا تهدف الدراسة الحالية إلى التحقق من التأثير الوقائي المحتمل للبتيروستيلبين ضد الإعتلال العصبي الطرفي المحدث بالأوكساليبلاتين عبر تأثيراته المضادة للإلتهابات، و للأكسدة وللموت المبرمج للخلايا، و يأتي ذلك في محاولة لاستكشاف بعض الآليات المحتملة التي قد ينتج عنها تخفيف الإعتلال العصبي الطرفي المحدث بالأوكساليبلاتين. وكما أنه تم مقارنته بدواء شائع الأستخدام مثل السيليكوكسيب و الذي يعد مثبط لإنزيم .COX-2 والتحقق فيما إذا كان الجمع بين البتيروستيلبين و السيليكوكسيب يمكن أن يظهر تخفيفاً للألم العصبي بشكل
Text in English and abstract in Arabic & English.
Biopharmaceutics.
Oxaliplatin Neuropathy Pterostilbene MAPK Celecoxib
615.7