A study of the possible therapeutic effect of agomelatine in a rat model of lipopolysaccharide-induced cognitive impairment /
Mahmoud Ahmed Abdelaziz Mahmoud,
A study of the possible therapeutic effect of agomelatine in a rat model of lipopolysaccharide-induced cognitive impairment / دراسة التأثير العلاجي المحتمل للأغوميلاتين في نموذج ضعف الإدراك المستحدث بالليبوبوليسكارايد في الجرذان / by Mahmoud Ahmed Abdelaziz Mahmoud ; Supervised by Dr. Hala Fahmy Zaki, Dr. Ahmed Fathi Mohamed, Dr. Sameh Shaaban Gad. - 95 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023.
Bibliography: pages 80-95.
The mutual interplay between neuroinflammation, synaptic plasticity, and
autophagy has piqued researchers' interest, particularly when it comes to linking their
impact and relationship to cognitive deficits. Being able to reduce inflammation and
apoptosis, melatonin has shown to have positive neuroprotective effects; that is why we
tried to investigate the possible role of agomelatine (AGO) as a promising candidate
that could have a positive impact on cognitive deficits. In the current study, AGO
(40 mg/kg/day, p.o., seven days) successfully ameliorated the cognitive and learning
disabilities caused by lipopolysaccharide (LPS) in rats (250 μg/kg/day, i.p., seven days).
This positive impact was supported by improved histopathological findings and
improved spatial memory, as assessed using the Morris Water Maze. AGO showed a
strong ability to control β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme (BACE1)
activity and reduce hippocampal amyloid beta (Aβ) deposition. Also, it improved
neuronal survival, neuroplasticity, and neurogenesis; by boosting BDNF levels and
promoting its advantageous effects; by reinforcing pTrkB expression. Furthermore, it
upregulated the pre- and post-synaptic neuroplasticity biomarkers resembled in
synapsin I, synaptophysin, and PSD-95. Furthermore, AGO showed a modulatory
action on Sortilin-related receptor with A-type repeats (SorLA) pathway and adjusted
autophagy. It is noteworthy that all these actions were abolished by administering
PD98059 a MEK/ERK pathway inhibitor (0.3 mg/kg/day, i.p., seven days). In
conclusion, AGO administration significantly improves memory and learning
disabilities associated with LPS administration by modulating the
ERK/SorLA/BDNF/TrkB signaling pathway parallel to its capacity to adjust the
autophagic process يعتبر ضعف الادراك مصطلحًا عامًا يستخدم لوصف فئة من الأمراض التي قد تصيب الدماغ، والتي يمكن أن تتسبب في انخفاضًا تدريجيًا ومستمرًا في القدرات المعرفية. تختلف الأعراض السريرية اختلافًا كبيرًا من فرد للأخر، حيث تشمل الأعراض ظهور حالة من العجز المعرفي كفقدان الذاكرة، فقدان القدرة على التواصل ، ضعف المهارات اللغوية، بالإضافة إلى عدم القدرة على التعرف على الأشياء أو حتى أداء المهام التقليدية البسيطة.
الهدف من العمل:
بحثت الدراسة الحالية في التأثيرات الوقائية العصبية المحتملة للأغوميلاتين، ودوره في تخفيف ضعف الذاكره والخلل الوظيفي المعرفي الناجم عن استخدام الليبوبوليسكارايد (LPS) في الجرذان. يمتد الهدف من هذا البحث إلى البحث وراء آليات النتائج الكامنة وراء هذا الإجراء التعديلي من خلال تقييم دور مسار الكينازات المنظمة للإشارة خارج الخلية أو ما يعرف ب (Extracellular regulating kinases - ERK) في هذه العملية؛ كأحد الأسباب المسؤولة عن التأثير الوقائي المحتمل للأغوميلاتين. تم تقسيم الجرذان إلى 4 مجموعات وكل مجموعها بها 8 جرذان وتم علاجهم على النحو التالي:
"المجموعة الأولى: تعمل كمجموعة ضبط طبيعية تتلقى المحلول الملحي لمدة 7 أيام.
"المجموعة الثانية: تم استخدام الليبوبوليسكارايد مذاب في محلول ملحي بجرعة (250 ميكروغرام / كغ) وتم الحقن في التجويف البطني يومياً لمدة أسبوع.
"المجموعة الثالثة: تلقت الجرذان الليبوبوليسكارايد (250 ميكروغرام / كجم) مذاب في محلول ملحي وتم الحقن في بالتجويف البريتوني؛ كما تلقت هذه المجموعة دواء الأغوميلاتين بجرعة (40 مجم / كجم) مذابًا في محلول ملحي وذلك عن طريق الفم بعد ثلاثة ساعات من حقن الليبوبوليسكارايد وذلك لمدة أسبوع.
"المجموعة الرابعة: تم إعطاء هذه المجموعة مثبط لمسار إشارات الكينزات المنظمة خارج الخلية والمعروف ب PD98059، وذلك بجرعة (0.3 مجم / كجم) مذابًا في ثنائي ميثيل السلفوكسيد وذلك عن طريق الحقن في التجويف البريتوني بعد ساعة من تلقي جرعة الليبوبوليسكارايد، متبوعًا بجرعة من الأغوميلاتين بعدها بساعتين بشكل منتظم خلال البحث بالكامل وذلك لمدة أسبوع.
تم فحص جميع الحيوانات، وقدرتها على الإدراك واسترجاع الذاكرة المكانية وذلك باستخدام متاهة موريس المائية، إلى جانب ذلك تم فحص الأنسجة، وتحليلها بالكامل وذلك من أجل التعرف على نسب بعض للدلالت البيوكيميائية
Text in English and abstract in Arabic & English.
Pharmaceutical Sciences
Agomelatine Autophagy BDNF ERK ½ Neuroplasticity SorLA
615.1
A study of the possible therapeutic effect of agomelatine in a rat model of lipopolysaccharide-induced cognitive impairment / دراسة التأثير العلاجي المحتمل للأغوميلاتين في نموذج ضعف الإدراك المستحدث بالليبوبوليسكارايد في الجرذان / by Mahmoud Ahmed Abdelaziz Mahmoud ; Supervised by Dr. Hala Fahmy Zaki, Dr. Ahmed Fathi Mohamed, Dr. Sameh Shaaban Gad. - 95 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023.
Bibliography: pages 80-95.
The mutual interplay between neuroinflammation, synaptic plasticity, and
autophagy has piqued researchers' interest, particularly when it comes to linking their
impact and relationship to cognitive deficits. Being able to reduce inflammation and
apoptosis, melatonin has shown to have positive neuroprotective effects; that is why we
tried to investigate the possible role of agomelatine (AGO) as a promising candidate
that could have a positive impact on cognitive deficits. In the current study, AGO
(40 mg/kg/day, p.o., seven days) successfully ameliorated the cognitive and learning
disabilities caused by lipopolysaccharide (LPS) in rats (250 μg/kg/day, i.p., seven days).
This positive impact was supported by improved histopathological findings and
improved spatial memory, as assessed using the Morris Water Maze. AGO showed a
strong ability to control β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme (BACE1)
activity and reduce hippocampal amyloid beta (Aβ) deposition. Also, it improved
neuronal survival, neuroplasticity, and neurogenesis; by boosting BDNF levels and
promoting its advantageous effects; by reinforcing pTrkB expression. Furthermore, it
upregulated the pre- and post-synaptic neuroplasticity biomarkers resembled in
synapsin I, synaptophysin, and PSD-95. Furthermore, AGO showed a modulatory
action on Sortilin-related receptor with A-type repeats (SorLA) pathway and adjusted
autophagy. It is noteworthy that all these actions were abolished by administering
PD98059 a MEK/ERK pathway inhibitor (0.3 mg/kg/day, i.p., seven days). In
conclusion, AGO administration significantly improves memory and learning
disabilities associated with LPS administration by modulating the
ERK/SorLA/BDNF/TrkB signaling pathway parallel to its capacity to adjust the
autophagic process يعتبر ضعف الادراك مصطلحًا عامًا يستخدم لوصف فئة من الأمراض التي قد تصيب الدماغ، والتي يمكن أن تتسبب في انخفاضًا تدريجيًا ومستمرًا في القدرات المعرفية. تختلف الأعراض السريرية اختلافًا كبيرًا من فرد للأخر، حيث تشمل الأعراض ظهور حالة من العجز المعرفي كفقدان الذاكرة، فقدان القدرة على التواصل ، ضعف المهارات اللغوية، بالإضافة إلى عدم القدرة على التعرف على الأشياء أو حتى أداء المهام التقليدية البسيطة.
الهدف من العمل:
بحثت الدراسة الحالية في التأثيرات الوقائية العصبية المحتملة للأغوميلاتين، ودوره في تخفيف ضعف الذاكره والخلل الوظيفي المعرفي الناجم عن استخدام الليبوبوليسكارايد (LPS) في الجرذان. يمتد الهدف من هذا البحث إلى البحث وراء آليات النتائج الكامنة وراء هذا الإجراء التعديلي من خلال تقييم دور مسار الكينازات المنظمة للإشارة خارج الخلية أو ما يعرف ب (Extracellular regulating kinases - ERK) في هذه العملية؛ كأحد الأسباب المسؤولة عن التأثير الوقائي المحتمل للأغوميلاتين. تم تقسيم الجرذان إلى 4 مجموعات وكل مجموعها بها 8 جرذان وتم علاجهم على النحو التالي:
"المجموعة الأولى: تعمل كمجموعة ضبط طبيعية تتلقى المحلول الملحي لمدة 7 أيام.
"المجموعة الثانية: تم استخدام الليبوبوليسكارايد مذاب في محلول ملحي بجرعة (250 ميكروغرام / كغ) وتم الحقن في التجويف البطني يومياً لمدة أسبوع.
"المجموعة الثالثة: تلقت الجرذان الليبوبوليسكارايد (250 ميكروغرام / كجم) مذاب في محلول ملحي وتم الحقن في بالتجويف البريتوني؛ كما تلقت هذه المجموعة دواء الأغوميلاتين بجرعة (40 مجم / كجم) مذابًا في محلول ملحي وذلك عن طريق الفم بعد ثلاثة ساعات من حقن الليبوبوليسكارايد وذلك لمدة أسبوع.
"المجموعة الرابعة: تم إعطاء هذه المجموعة مثبط لمسار إشارات الكينزات المنظمة خارج الخلية والمعروف ب PD98059، وذلك بجرعة (0.3 مجم / كجم) مذابًا في ثنائي ميثيل السلفوكسيد وذلك عن طريق الحقن في التجويف البريتوني بعد ساعة من تلقي جرعة الليبوبوليسكارايد، متبوعًا بجرعة من الأغوميلاتين بعدها بساعتين بشكل منتظم خلال البحث بالكامل وذلك لمدة أسبوع.
تم فحص جميع الحيوانات، وقدرتها على الإدراك واسترجاع الذاكرة المكانية وذلك باستخدام متاهة موريس المائية، إلى جانب ذلك تم فحص الأنسجة، وتحليلها بالكامل وذلك من أجل التعرف على نسب بعض للدلالت البيوكيميائية
Text in English and abstract in Arabic & English.
Pharmaceutical Sciences
Agomelatine Autophagy BDNF ERK ½ Neuroplasticity SorLA
615.1