Effect of Dapagliflozin, a Sodium-Glucose Transporter 2Inhibitor, on Diabetic Neuropathy in Streptozotocin-induced Diabetes Mellitus in Rats / Hala Ahmed Mohamed El-Safty ؛Dr. Ayman E. El-Sahar Dr.Ashraf Ismail.

Thesis (M.Sc.)-Cairo University,2022. .

Bibliography: p. 157-178.

يعد داء السكري من أكثر اضطرابات التمثيل الغذائي شيوعا و خطورة, و ذلك لأن إرتفاع معدل السكر في الدم يؤدي إلى الكثير من المشاكل الصحية كإعتلال الأعصاب و الكلى و الشبكية و زيادة إحتمال الإصابة بأمراض القلب و الجهاز الدموي. تعتبر الإضطرابات المعرفية و الإدراكية من النتائج المتتالية المترتبة على إصابة الجهاز العصبي بالإرتفاع المزمن للسكر في الدم و الإجهاد التأكسدى و إضطراب النظام الكوليني. و بناء على ذلك فقد وجد أن استخدام علاجات داء السكري و مضادات الأكسدة و مثبطات الأستيل كولينستراز لها دور فعال في العلاج. و لذلك صممت هذه الدراسة لتقييم الآثار المفيدة المحتملة في حماية الأعصاب لعقار داباجليفلوزين المضاد لداء السكري (1 مجم / كيلو / اليوم لمدة 14 يوم) لمرضي السكر من النوع الثاني المحدث في الجرذان باستخدام جرعة من ستربتوزوتوسين (اس تي زد 35 مجم / كجم) و كذلك لدراسة أهمية العقار كمضاد للأكسدة و مضاد للتحلل الذاتي للخلايا. و قد خضعت جميع الجرذان لاختبار سلوكي و مهمة تذكر موقع الأشياء و اختبار متاهة موريس المائية و في نهاية التجربة تم تقييم العديد من المؤشرات في مصل الدم و تشمل: نسبة الجلوكوز الصائم و الانسولين و ذلك لحساب تقييم نموذج الاستتباب لمقاومة الانسولين (هوما اي ار). كما تم دراسة مؤشرات فى الحصين وتشمل قياس مستوى داباجليفلوزين, كالموديولين, كالسيوم كالموديولين كاينازIV, بروتين كاينيزأ و ك ر ي ب. أيضاً قياس مستوى ونت\ بيتا كاتينين, عامل ربط المحسن الليمفاوي (ل ي ف), جليكوجين سينثاز كيناز 3 بيتا (ج س ك 3 بيتا), ن ورر1 و مؤشرات النظام الكوليني و القدرة المضاده للاكسده (ام دي ا) و مؤشر موت الخلايا المبرمج (كاسباس 3). تم قياس النشاط الكهربائي عن طريق اللإنزيم صوديوم\بوتاسيوم أ تي باس. ويمكن إيجاز نتائج هذه الدراسة فيما يلى: تأثير اس تي زد في الجرذان الطبيعية: أدى اس تي زد إلى إرتفاع مستويات الجلوكوز و الإنسولين و هوما اي ار و هذا يؤكد على حدوث داء السكري. هناك إنخفاض ملحوظ في مؤشر التمييز و محاولة تذكرموقع الأشياء لدى مجموعة جرذان اس تي زد. عند استخدام متاهة موريس المائية كان هناك تحسن بطئ في وقت الهروب اثناء التدريب و بالتالي أظهر مجموعة جرذان اس تي زد وقت كثير للهروب اثناء الإختبار. أيضا كان هناك نقص ملحوظ في الوقت في الربع الصحيح و عدد مرات العبورإليه, مما يدل على ضعف الذاكرة. كان هناك تأثيرا سلبيا لمسارات البروتين (ك ر ي ب) و جزيئات المصب في الحصين كما أوضح ذلك إنخفاض نسبة الكالموديولين و الإنزيمات كالسيوم كالموديولين كاينازIV و بروتين كاينازأ و البروتين ك ر ي ب مما يعني إنخفاض الإدراك و المعرفة لدى جرذان إس تي زد. و قد تأثر كذلك المسار الآخر و ن ت\ بيتا كاتينين و حدث تغير في نظم البروتينات فقد إنخفض مستوى ونت, بيتا كاتينين و عامل ربط المحسن الليمفاوي (ل ي ف) و في نفس الوقت ارتفع مستوى جليكوجين سينثاز كيناز 3 بيتا (ج س ك 3 بيتا) مما يؤكد انخفاض نسبة الإدراك. أيضا تسبب اس تي زد في عدم اتزان الموصلات العصبية الاستيل كولين و انزيم المثبط اسيتيل كولين استيريز مما يؤدي إلى خطورة تراكم الإميلويد في المخ و بالتالي التأثير على الإدراك. إرتفاع دلالات الأكسدة (م د ا) في مجموعة جرذان إس تي زد يدل على حدوث إجهاد تأكسدي في الحصين. يؤدي داء السكري المحدث في الجرذان بواسطة إس تي زد إلى حدوث موت مبرمج بالخللايا و استدل على ذلك إرتفاع ملحوظ بنسبة الكاسباس 3 . و يؤدي أيضا إلى انخفاض النشاط الكهربائي حيث يقل نشاط الإنزيم صوديوم\بوتاسيوم أ تي باس. تأثير ادواء داباجليفلوزين المختبر في الجرذان المصابه بمرض السكري: ادى استخدام دواء داباجليفلوزين في علاج الجرذان المصابة بداء السكري إلى تحسين مستويات الجلوكوز والأنسولين وهوما إى ار تمكن داباجليفلوزين من رفع مؤشر التمييز و محاولة تذكرموقع الأشياء مما يدل على تحسن مستوي الإدراك في جرذان إس تي زد. حدث تحسن ملحوظ في ضعف الذاكرة بعد العلاج بداباجليفلوزين و استدل على ذلك عند استخدام متاهة موريس المائية كان هناك تحسن في الوقت في الربع الصحيح عند جرذان إس تي زد و عدد مرات العبورإليه أصبح اقرب للمعدل الطبيعي. كان هناك تحسناً في مسارات البروتين (ك ر ي ب) و جزيئات المصب في الحصين كما أوضح ذلك تحسن نسبة الكالموديولين و الإنزيمات كالسيوم كالموديولين كاينازIV و بروتين كاينازأ و البروتين ك ر ي ب مما يعني نجاح علاج إنخفاض الإدراك و المعرفة لدى جرذان إس تي زد و كذلك المسار ونت\ بيتا كاتينين و حدث تغير في نظم البروتينات فقد ارتفع مستوى ون ت, بيتا كاتينين و عامل ربط المحسن الليمفاوي (ل ي ف) و ايضاً انخفض مستوى جليكوجين سينثاز كيناز 3 بيتا (ج س ك 3 بيتا) مما يؤكد تحسن انخفاض نسبة الإدراك. العلاج باستخدام داباجليفلوزين أعاد إتزان النظام الكوليني في الحصين مما حسن مستوى الإدراك. كذلك ادى العلاج بداباجليفلوزين إلى تخفيف الكرب التأكسدى في الحصين عن طريق خفض مستوى إم دي إيه و تمكن العلاج بداباجليفلوزين من خفض المؤشرات الدالة على موت الخلايا كاسباس 3. كما لوحظ تحسن في النشاط الكهربائي استدل عليه زيادة نشاط الإنزيم صوديوم\بوتاسيوم أ تي باس. و فى ضوء ما سبق ذكره من نتائج يمكن التوصل إلى الآتى: أدى داء السكري المستحدث في الجرذان بواسطة إس تي زد الى اضطرابات ايضية فى الجرذان من حيث جلوكوز الدم و الإنسولين و هوما إى ار.

و أيضاً ادى إس تي زد إلى إضطرابات معرفية و إدراكية ثبتت عن طريق إختبارات سلوكية و إنخفاض في مستويات مسار ك ر ي ب و مسار و ن ت\بيتا كاتينين و نو ر ر1. أدى إس تي زد إلى زياده مستويات مؤشرات الاكسدة و وموت الخلايا المبرمج. تمكن العلاج بداباجليفلوزين من تخفيف الاضرارالايضيه و عبور حاجز الدم في الدماغ و تحسين إضطرابات المعرفة و الإدراك و تحسين الأداء في إختبارات السلوك. أظهر داباجليفلوزين قدرة على حماية الأعصاب عن طريق فاعلية مزدوجة بتحسين مستويات مسارات (ك ر ي ب) و (و ن ت\بيتا كاتينين) بالتزامن مع كفاءة في خفض الكرب التأكسدى و موت الخلايا المبرمج. داباجليفلوزين يفتح أفاق جديدة في المستقبل لإستخدامه لعلاج اضطرابات السلوك و الإدراك و المعرفة المصاحب لداء السكري