Study of the Effect of Cromolyn Chitosan Nanoparticles on Breast Cancer / Omnia Mohammed Nady , Tarek Mohamed Kamal Motawi,Shohda Assem El-Maraghy,Dina Sabry Abdel Fattah,Mahmoud Ahmed Senousy

Thesis (Ph.D)-Cairo University,Faculty of Pharmacy,Department of Biochemistry .

Bibliography: p. 59-65.

يُعدُّ سرطاُن الثدي مصدَر قلٍق صح يٍ خطيًر في جميع أنحاء العالم، ويرتبط بارتفاع معدلات الاصابة والوفيات حيث أنه يعدُّ السرطان األكثر تشخيًصا و الُمسبب الأول للوفاة المرتبطة بالسرطان بين الأناث في جميع أنحاء العالم ، بما يقدر بنحو 25.4٪ من اجمالي حالات السرطان و 54.4٪ من مجمل وفيات السرطان. التسْرُطُن هو عمليةٌ متعددة الخطوات تنطوي على كل من تغيرات وراثية وفوق وراثية، ومن المثيرالاهتمام أن التغيرات الفوق وراثية تلعُب دوراً رئيساً في الوقاية من سرطان الثدي وكذلك التشخيص والعالج والمتابعة من بين التغيرات الفوق وراثية المختلفة، .)DNMTs( األكثر شيوًعا هي ميثلة الحمض النووي و يتم تحفيز هذه العملية عن طريق إنزيمات ناقلة لمجموعة الميثيل للحمض النووي تلعُب ميثلة الحمض النووي دوراً هاماً في تنظيم نسخ الحمض الجيني في الخاليا الطبيعية، في حين أنه عادة ما يتم حدوث تغييرات مختلفة في ميثلة الحمض النووي في الخاليا السرطانية مثل زيادة ميثلة الحمض النووي لمنطقة المحِّف ز في عد ةِّ جينات مثبِّ طة DNMTs مما يؤدي إلى إيقاف التعبيير الجيني لها. وهكذا، أصبح تثبيط CTNNB1 و APC و RASSF1A و p16 للورم مثل استراتيجية واعدة لعالج السرطان. ومن المثير لالهتمام ان ال RNA ايضا يخضع للميثلة و يعد m6A هو التعديل الداخلي األكثر انتشاًرا الذي يحدث في الحمض النووي الريبي. يتم تحفيز m6A بواسطة انزيمات ناقلة لمجموعة الميثيل مثل (METTL3) و(METTL14) . وقد ثبت أن تعديالت m6A تلعب دوراً في السرطانات المختلفة و من ضمنها سرطان الثدي. على عكس التغيرات الجينية في السرطان ، فإن التغيرات الفوق وراثية يمكن أن يتم عكسها. لذلك ، تم استخدام األدوية الستهداف هذه التغيرات في الخاليا السرطانية. تتوفر العديد من االعقاقير المستخدمة لهذا الغرض. ومع ذلك ، فإن كثير منها تعتبرسامة وغير محددة نسبي اً. لذلك، فإن استخدام عقاقير مشتقة طبيعيا قد تقدم نتائج أكثر فاعلية وتأثيرات جانبية أقل سمية. يعتبر الكرمولين دواء مضادا لاللتهابات مشتق من نبات الخلة يستخدم في العالج الوقائي من الربو القصبي والتهاب األنف ،S100P التحسسي . يعمل الكرمولين عن طريق تثبيط إطالق الهيستامين من الخاليا البدينة. وقد وجد ان الكرمولين يرتبط ببروتين ويمنع ارتباطه بالمستقبل RAGE، ويحول ذلك دون نمو الورم حيث أن تنشيط RAGE بواسطة S100P يحف ز العديد من المسارات الخلوية، بما في ذلك الكيناز الخاضع للتنظيم الداخلي لإلشارة (ERK) ومسارات NF-қB. وأظهرت دراسة سابقة أن تثبيط ERK يقلل . DNMT1 من مثيلة الحمض النووي عن طريق تثبيط تستخدم تقنية النانو في الوقاية من السرطان وعالجه عن طريق زيادة قابلية الذوبان و/ أو التوافر الحيوي لألدوية المضادة للسرطان حيث يمكنها اختراق األورام بدقة عالية. وتعتبر منتجات تكنولوجيا النانو المضادة السرطان ذات خصائص عالجية فريدة من نوعها ألنها تتمكن من التسلل لألورام بعمق وبدرجه عالية من الدقة. الكايتوزان هو بوليمر طبيعي قابل للتحلل. نظرا لخصائصة المتميزة تم استخدامة في تصنيع الجسيمات النانونية لعدد من العقاقير المضادة للسرطان و اثبت فعاليته كنظام توصيل للكرومولين حيث أظهرت دراسة أن تغليف كرومولين في جسيمات الكايتوزان النانونية زاد من التأثير الوقائي للدواء ضد سرطان القولون والمستقيم في الجرذان. بناءا على ذلك هدفت هذه الدراسة الى تقييم التأثير المحتمل للكرمولين المصاغ في صورة جزيئات الكايتوزان النانونية ضد سرطان الثدي و تفسير هذا التأثير في ضوء االليات الفوق وراثية وفق اآلتي: أ- صياغة جزيئات الكايتوزان النانونية تم تحضير كٍ ل من جزيئات الكايتوزان النانونية المحتوية على الكرمولين و الغير محتوية على الكرمولين باستخدام تقنية الهالم االيونية. ب- دراسة فى الخاليا السرطانية خارج الجسم تم استخدام خاليا سرطان الثدي البشرية MCF-7 في هذه الدراسة. وتم اجراء اآلتي: - احتساب IC50 جزيئات الكايتوزان النانونية المحتوية على الكرمولين و الغير محتوية على الكرمولين و بناءا عليه تم تحديد الجرعة المالئمة. - فحص حيوية الخاليا. - تقييم مؤشر موت الخاليا p-ERK و ERK قياس مستوى كل من - .METTL3 و DNMT1 قياس مستوى كل من - p1 و RASSF1 قياس ميثلة كل من -