Thesis (M.Sc.)-Cairo University-Faculty of Pharmacy-Department Of Pharmacology and Toxicology-2023.

Bibliography: pages 135-170.

أخفقت الأدوية المضادة للإكتئاب المستخدمة حاليًا ، والتي تعدل فقط من نقص أحادي الأمين، في تحقيق التحسن في ثلثى المرضى. ومن ثم ، يُعتقد الآن أن التسبب في الإكتئاب الأعظم ليس مجرد وظيفة للأمينات الأحادية في حد ذاتها ولكنه يشمل مسببات أخرى. على الرغم من انتساب الإكتئاب الأعظم إلى نتيجة للتفاعل المعقد بين أحادي الأمين ، وتسرب مواد من الأمعاء ، ومحور الغدة النخامية (HPA) المتغير ، وتغيرات التربتوفان ، والمسارات الالتهابية وتتابعاتها إلا ان العديد من الدراسات أثبتت أن التداخل المتبادل بين المسارات الالتهابية والدوائر العصبية في الدماغ يدفع إلى تطور الاكتئاب ويساهم بشكل كبير في عدم الاستجابة للعلاجات الحالية المضادة للإكتئاب. علاوة على ذلك، أثبتت العديد من الدراسات أن الحديث المتبادل بين المسارات الالتهابية والدوائر العصبية في الدماغ يدفع الى تطور الإكتئاب ويساهم بشكل كبير في عدم الاستجابة للعلاجات الحالية المضادة للإكتئاب. بالإضافة إلى ذلك ، أكدت كثير من الدراسات وجود ناقل جلوكوز الصوديوم 2 (SGLT2) في الدماغ ، والتي تؤكد الدور العلاجي المحتمل للكاناجليفلوزين في اضطرابات الدماغ. علاوة على ذلك، أظهر كاناجليفلوزين نشاطًا واعدًا كمضاد للالتهابات وكواقى للأعصاب في مرض الزهايمر والسكتة الدماغية. في الوقت نفسه، عززت دراسة سابقة النشاط المحتمل لـلكاناجليفلوزين كمضاد للالتهاب إلى تعديل الالتهام الذاتي كما تشير الأدلة إلى دور الالتهام الذاتي في الإكتئاب الأعظم وعلاجه. ووفقًا لذلك، هدفت الدراسة الحالية إلى دراسة النشاط المحتمل لـلكاناجليفلوزين كمضاد للإكتئاب نتيجة التوتر المزمن الغير متوقع ، وهو نموذج حيواني راسخ للإكتئاب، وكذلك عن دورالكاناجليفلوزين في التخفيف من التغيير الناجم عن التوتر المزمن الغير متوقع في سلامة نفاذية الأمعاء وكذلك التغيير المرتبط في مسار )التربتوفان/ كينورينين( بالإضافة إلى دوره في تعديل سلسلة إشارات الالتهام الذاتي.

Although vast progress has been made to understand the pathogenesis of major depressive disorder (MDD), existing antidepressant remedies are not fully adequate owing to the incidence of several adverse effects. Intriguingly, new emerging theories implicating an altered hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA-axis), tryptophan metabolism, neuroinflammation and altered gut integrity were proposed to further identify novel therapeutic targets. Along those lines, canagliflozin (CAN), a novel antidiabetic medication with anti-inflammatory and neuroprotective activity might present an effective treatment for MDD; nevertheless, to date, no studies have explored its effect on depressive disorder.
To this end, this study aimed to investigate the possible antidepressant activity of CAN in chronic unpredictable mild stress (CUMS) and the mechanisms underlying its action on the gut-brain inflammation axis as well as the alteration in the tryptophan (TRY) / kynurenine (KYN) pathway in addition to its role in modulating the autophagic signaling cascade.
Interestingly, CAN effectively attenuated the CUMS-induced elevations in despair and anhedonic behaviors as well as the elevated serum corticosterone (CORT). Furthermore, it enhanced gut integrity via hampering the CUMS-induced colonic inflammation and amending colonic tight junction proteins. The enhanced gut integrity was further corroborated by a notable anti-inflammatory and neuroprotective activity manifested via the observed mitigation of immune cell activation in addition to indoleamine 2,3-dioxygenase enzyme (IDO) hippocampal protein content and promotion of the autophagy cascade.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.