Design, Synthesis and Biological Evaluation of Some Novel Benzopyran-2-one Derivatives as Cancer Targeting / Presented by Manar Alaa Mohamed Ellafy ; Under the Supervision of Prof. Dr. Safinaz El-Sayed Abbas Ibrahim, Dr. Akram Hifny Abd El-Haleem.

Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 123-140.

The present study describes the synthesis of two series of 3-(7-hydroxy-4-methyl-
2-oxo-2H-chromen-3-yl) propanoic acid hydrazone derivatives IIIa-j and Va-e in
addition to other derivatives based on reactions concerning the acid hydrazide
functionality of compound II to give compounds VIa,b – XI. The newly
synthesized compounds were designed, synthesized and biologically assessed for
their cytotoxic effect on MCF-7 breast cancer cell line compared to tamoxifen.
Compounds IIIc, IIIe, IIIi, VII and X exhibited the highest activity among the
tested compounds with IC50 values 8.06-10.70 μM relative to tamoxifen IC50=
10.17 μM and staurosporine IC50= 10.61 μM. The most active compounds were
evaluated for their PI3K, Akt-1, and CDK2 inhibitory activity, where compounds
IIIe and X displayed a significant inhibitory efficacy with IC50 values 2.47 and
3.73 μM respectively compared to Buparlisib (IC50= 2.12 μM) for PI3K, IC50 =
2.18 and 1.60 μM respectively compared to A-674563 (IC50= 0.98 μM) for Akt-1,
and IC50 values 0.59 and 0.42 μM respectively higher than Roscovitine (IC50=
0.711 μM) for CDK2. The two most effective derivatives, IIIe and X, were
additionally examined for cell cycle analysis in MCF-7 cells where they
demonstrated cell cycle arrest at S phase. The flow cytometry analysis showed that
IIIe and X induce apoptosis in MCF-7 cells. Also, IIIe and X caused caspase 3/7
activation. Additionally compounds IIIe and X increased BAX level and decreased
level of Bcl2, thus led to apoptosis. Docking studies of the most active compounds
are carried out to investigate their possible binding interactions in the active site of
the enzymes along with prediction of their pharmacokinetic and physicochemical
properties

تصف الدراسة الحالية تشييد سلستين من مشتقات هيدرازون حمض البروبانويك 3-(7-هيدروكسي-4-ميثيل-2-اوكسو-2H-كرومين-3-يل) IIIa-j و Va-e بالاضافة الي مشتقات اخري استنادا علي تفاعلات متعلقة بالمركب الوسيط II لتحضير المركبات VIa,b-XI. تم تصميم المركبات وتوليفها وتقييمها بيولوجيا لدراسة تاثيرها علي خلايا سرطان الثدي MCF-7. وقد وجد ان خمس من المركبات IIIc, IIIe, IIIi, VII and X لها فاعلية قوية IC50=8.07-10.70µM كمضادات لسرطان الثدي MCF-7 مقارنة بالدواء المرجعى Tamoxifen IC50=10.17µM ، والدواء المرجعي Staurosporine IC50=10.61µM. وقد تم اختيار الخمس مركبات لدراسة تأثيرهم علي تثبيط انزيمات PI3K, Akt-1, CDK2 حيث وجد ان المركبان IIIe, X هما اكثر المركبات تاثيرا علي تثبيط هذه الانزيمات. لذلك تم انتقاء هذان المركبان IIIe, X لدراسة تأثيرهم علي دورة نموالخلية وموت الخلايا المبرمج كما تم ايضا دراسة تأثيرهما علي تثبيط ال BAX وزياده ال Bcl2 وتنشيط Caspase 3/7. تمت دراسة الارساء الجزيئي لاكثر المركبات فاعلية في الموقع النشط للانزيمات لدراسة مدي ارتباطهما بالاحماض الامينية الاساسية في الموقع النشط للانزيمات مع دراسة توقع خصائصهم الفزيائية والكيميائية والحركة الدوائية.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.