Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023

Bibliography: pages 86-108.

This work aimed at achievement of targeted nose-to-brain delivery of zopiclone (ZP) for insomnia treatment. Nanosystems have always been recognized as a milestone in the development of directed drug carrier systems to the brain. The intranasal route has proven to be a reliable and promising route for delivering therapeutics to the central nervous system (CNS).

Hence, the work in this thesis was divided into two chapters:

Chapter I: Formulation of Zopiclone-Loaded Nano Structured Lipid Carriers.
A three-factor three-level central composite face-centered design was used to optimize the formulated nano structured lipid carriers. The systems were prepared and evaluated for entrapment efficiency (%), particle size (nm), zeta potential (mV), polydispersity index, in vitro release (%) and dissolution efficiency (%). All the responses except zeta potential were statistically influenced by the studied variables.
Optimization of ZP-loaded NLCs was done based on minimized particle size, polydispersity index, maximized entrapment efficiency, in vitro release, dissolution efficiency and zeta potential to be in range. The highest desirability value obtained was 0.852 and the candidate systemwas denoted to: X1; solid lipid amount=100 mg, X2; surfactant amount=116.56 mg and X3; sonication time=10 sec (systemNLC-OP). The dependent measured variables were in great accordance with the predicted values (error less than 10%).
Fourier transform infrared spectroscopy and transmission electron microscopy proved the ability of the optimized systemto encapsulate zopiclone.
Microscopic examination of the treated sheep nasal mucosa revealed no histological alteration in the anterior and posterior nasal segments on applying NLCs.
For the biodistribution study, radioiodinated zopiclone formulated NLC-OP was used. It was administered intranasally and intravenously. Relative bioavailability, Cmax and AUC in brain were calculated. The ability of NLC-OP to bypass blood brain barrier was measured by drug targeting efficiency (DTE), drug targeting index (DTI) and direct nose-to-brain transport percentage (DTP). NLC-OP showed significantly higher values in comparison to the administered intranasal solution.


Chapter II: Fabrication of Zopiclone-Loaded Electrospun Nanofibers.
Three factor-two level full factorial design was applied for the fabrication of ZP-loaded electrospun nanofibers. Nanofibers systems were prepared and examined for the following responses; fibers’ diameter (nm), pore size (nm), and Y3: ultimate tensile strength (UTS, MPa).
The measured responses were found to be significantly impacted by the studied factors. NF-6 fabricated by the following composition: 9:1 PVA:CS ratio, 16 Kv applied voltage and 0.5 mL/h solution flow rate showed a desirability value of 0.832
and was chosen as the optimum formula.In vitro drug release from the optimized NFs showed a burst release after 2 h followed by a controlled release profile during 8 h. Biodegradability testing demonstrated good in vitro biodegradation of the system after 8 h. Also, NF-6 showed proper breathability and swelling properties.
Ex vivo permeation studies manifested significantly higher ZP permeation via the nasal mucosa compared to the drug solution (p< 0.05), with an enhancement factor of 2.73.
Using a pharmacodynamics model, NF-6 significantly reduced the onset and prolonged the duration of sleep in rats, in comparison to both intranasal and intravenous drug solution.
Thus, the suggested zopiclone-loaded nanoplatforms had great potential as an effective tool for brain targeted zopiclone delivery for insomnia treatment

منصات نانوية لتوصيل عقار يعمل علي الجهاز العصبي المركزي عن طريق الانف
تهدف هذه الرسالة الى توصيل عقار الزوبيكلون إلى الجهار العصبى المركزى بواسطة أنظمة نانونية حتى يتسنى أستخدامه فى علاج الأرق.
و يعتبر الأ رق من أكثر الأمراض العصبية المنتشرة حيث ينتشر بنسبة قد تصل الى 50%. و توجد علاقه قويه بين الأرق و الاكتئاب, كما أنه قد ثبت انه هناك علاقه بين الارق و زيادة نسبه حدوث امراض القلب و الاوعية الدموية مما يؤدى لمعدلات مرتفعة من الإعتلال و الوفيات.
ينتمى عقار الزوبيكلون لمجموعة من العقاقيرالتحفيزية المعروفة (Z-drugs)، و يعمل عن طريق تحفيز عمل أحد الناقلات العصبية فى الجهاز العصبى المركزى المعروف باسم gamma-amino-butyric acidو الذى يعمل على زيادة دخول أيونات الكلوريد للخلية العصبية وبالتالى تقليل إنتقال الإشارات العصبية فى الجهازالعصبى المركزى.

و قد تم تقسيم العمل فى هذه الرسالةإلى فصلين على النحو التالى:

الفصل الأول: صياغه عقار الزوبيكلون علي هيئة ناقلات نانويه دهنية

يهدف هذا الفصل الي صياغه ناقلات نانويه دهنيه تحتوي علي عقار الزوبيكلون و تحضيرها باستخدام تقنيه الاستحلاب الساخن-الموجات الفوق صوتيه (hot emulsification-ultrasonication)
وقد تم إتباع التصميم الاحصائى 33 central composite face-centered designلدراسة تأثير ثلاث متغيرات كل منها ذى ثلاث مستويات على النحو التالى:
- كمية حمض البالميتك (100,250,400 ميلليجرام)
- كمية البلوزامير 407 (100,200,300 ميلليجرام)
- مدة الصوتنة (10,95,180 ثانية)
و قد تم تقييم الصيغ الناتجة من حيث قدرة الناقلات النانويه الدهنيه على إحتواء العقار.كما تم تعيين حجم الجسيمات و مؤشر التشتت المتعدد و الجهد الكهربى (زيتا) و إنطلاق العقارمن الناقلات النانويه الدهنيه على مدار ثمان ساعات.
و لتحسين الناقلات النانويه الدهنيه المحضرة والمحتوية علي عقار الزوبيكلون للتوصل للصياغة الأفضل, تم تحديد النتاج المرجوة و هى أن تكون كلا ً من كفاءة الإحتواء و و كمية العقار المنطلق بعد ثمان ساعات وكفاءة الذوبان فى حدها الأقصى بينما يكون كلا ً من حجم الناقلات و مؤشر التشتت المتعدد فى حدودهما الدنيا. وقد استخدم البرنامج Design Expert® لتحقيق ذلك.

وتألفت الصيغة الأفضل المقترحة إحصائيا ٌ من 100 ميلليجرام حمض بالميتك, 116.56 ميلليجرام بلوزامير 407 و 10 ثواني مدة الصوتنة و كان الاستصواب (desirability) لهذه الضيغة = 0.852 و تتصف هذه الصيغه بأعلي كفاءة للاحتواء (94.31%) و أصغر حجم للحبيبات ( 68.68نانو) و أقل مؤشر للتشتت (0.097) و أعلى كمية عقار منطلقة بعد ثمان ساعات (83.89%) و أعلى كفاءة للذوبان (88.63% ).

هذا و قد تعرضت هذه الصيغة لمزيد من الأختبارات الممثلة فى التحليل الطيفي للاشعه تحت الحمراء (FT-IR) والذى أثبت قدرة الناقلات النانويه الدهنيه المستخدمة علي إحتواء العقار .كما اظهر الفحص الميكروسكوبى بإستخدام الميكروسكوب الإليكترونى الناقلTransmission electron microscope (TEM)) أن الصيغة الأفضل تتكون من أشكال كرويه تماما.

ثانيا: لإختبار مأمونية الصيغ المحضرة تم إستخدام الغشاء المخاطي للأنف من أحدالأغنام البالغ من العمر عامان ,حيث تم فصله بعناية من المناطق لأمامية والخلفيه في تجويف الأنف.ثم تم تقسيم كل منطقة إلى أربع

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.