Design, synthesis and pharmacological evaluation of new heterocyclic nitrogen containing compounds targeting Alzheimer's disease / by Sara Mohammed Abdelhamid Badawy ; Supervised by Dr. Heba Abd El-Rasheed Abd El-Khalek, Dr. Manal Abdel Fattah Ezzat.

Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 97-125.

Alzheimer's disease (AD) is a central nervous system (CNS)
neurodegenerative condition that primarily affects older people. The
cholinergic system is significantly altered in AD and the brain's cholinergic
activity is impaired. Acetylcholinesterase (AChE) is an important target
implicated in the progression of (AD). Therefore, AChE inhibition
represents an effective strategy for improving cognitive function and
recognition skills in Alzheimer’s patients. Twenty novel phthalazinone-
based compounds were designed as acetylcholinesterase (AChE) inhibitors.
Compounds VIIe and XVIIc demonstrated comparable or superior activity
compared to donepezil, respectively in in vitro enzyme assay. Moreover,
both compounds VIIe and XVIIc possess minimal toxicity on hepatic and
neuroblastoma cell lines. Besides, it was proved that compounds VIIe and
XVIIc have percentage alternations and a transfer latency time comparable
to donepezil and can alleviate the cognitive impairment caused by the
scopolamine-induced model in mice. The kinetic analysis for compound
XVIIc suggested this compound as a mixed-type inhibitor that could bind to
both the peripheral (PAS) and the catalytic site (CAS) of the AChE enzyme.
The synthesized molecules were subjected to in silico analyses, including
molecular docking studies and ADME prediction, and the outcomes were
consistent with the in vitro findings.

مرض الزهايمر (AD) هو حالة تنكسية عصبية في الجهاز العصبي المركزي (CNS) تؤثر بشكل أساسي على كبار السن. يتغير النظام الكوليني بشكل كبير في مرض الزهايمر وعجز النشاط الكوليني في الدماغ. يعتبر أستيل كولين إستراز (AChE) هدفًا مهمًا متورطًا في تطور مرض الزهايمر (AD). لذلك، يمثل تثبيط الإنزيم المحول للأستيل كولين استراتيجية فعالة لتحسين الوظيفة الإدراكية ومهارات التعرف لدى مريض الزهايمر. تم تصميم عشرين مركبًا جديدًا أساسها الفثالازينون كمثبطات أستيل كولين إستراز (AChE). أظهر المركبان VIIe و XVIIc نشاطًا مشابهًا أو متفوقًا مقارنةً بــالدونيبيزيل، على التوالي في اختبار إنزيم المختبر. وكذلك تم إثبات سلامتها ضد خطوط الخلايا البدائية العصبية البشرية و خطوط الخلايا الكبدية البشريه الطبيعية. إلى جانب ذلك، تم إثبات أن المركبين VIIe و XVIIc لهما تبدلات نسبية ووقت انتقالي يمكن مقارنته بـالدونيبيزيل ويمكنهما التخفيف من الضعف الإدراكي الناجم عن النموذج المستحث بالسكوبولامين في الفئران. أضاف التحليل الحركي للمركب XVIIc أن هذا المركب مثبط من النوع المختلط يمكن أن يرتبط بكل من الطرف المحيط (PAS) والموقع التحفيزي (CAS) لإنزيم الأستيل كولين أستراز. خضعت الجزيئات المركبة لتحليلات السيليكو، بما في ذلك دراسات الالتحام الجزيئي وكذلك خصائص الحرائك الدوائية للمركبات، وكانت النتائج متوافقة مع النتائج المختبرية.
الكلمات الدالة:
مرض الزهايمر؛ مشتق الفثالازينون؛ مثبط أستيل كولين إستراز؛ الدراسات
الحاسوبيه؛دراسة في المختبر؛ في دراسة الجسم الحي.
1- المقدمة:
يقدم هذا القسم استعراضًا موجزًا للمؤلفات حول العوامل المختلفة التي تم اقتراحها لتلعب دورًا في مسببات المرض. دراسة عن أستيل كولين أستراز وعواقبه ومثبطاته التي تم الاستشهاد بها.
2- الهدف من البحث:
كان هدف هذا البحث هو إنشاء مثبطات لإنزيم الأستيل كولين أستراز (AChE) مبتكرة من خلال تصميم وتركيب مركبات جديدة. اعتمد تصميم هذه المركبات على دراسات علاقة نشاط المركبات بالهيكل الكيميائي الخاص بها (SAR) السابقة لهذه الفئة. كما تم فحصه للتنبؤ بخصائص الحرائك الدوائية للمركبات المشيدة.


3- المناقشة:
- 3.1مناقشة التشييد الكيميائي
يتناول هذا الجزء مناقشة النتائج التجريبية المعتمدة لتركيب المركبات المستهدفة مع ملخص عن توصيف المركبات الجديدة والتحقق منها باستخدام بيانات طيفية مختلفه.
-3.2مناقشة التقييم البيولوجى
يتضمن هذا الجزء مناقشة النتائج البيولوجية.
-3.2.1 دراسات بيولوجية في المختبر
الأنشطة المثبطة لـ AChE في المختبر. بالإضافة إلى ذلك ، تم تقييم أكثر الأهداف الواعدة VIIe و XVIIc لسميتها الخلوية ضد خطوط الخلايا الكبدية والعصبية مما يدل على أن المركبات التي تم تقييمها لها سمية خلوية مماثلة أو أقل على كلا خطوط الخلايا مقارنة بـ donepezil كدواء مرجعي. لمزيد من فهم الآلية المثبطة للمركبات المركبة ، أجريت دراسة حركية للمركب XVIIc والتي توضح أن المركب XVIIc قد يرتبط بـ PAS و CAS لإنزيم AChE.
3.2.2- الدراسات السلوكية في الجسم الحي
يتناول هذا القسم تقييم قدرة المركبات الأكثر نشاطًا VIIe و XVII c على تحسين ضعف الإدراك لدى الفئران المعالجة بالسكوبولامين. أظهرت النتائج أن الضعف الإدراكي الناجم عن السكوبولامين يمكن عكسه بواسطة الجزيئات VII e و XVII c التي يمكن أن تمر عبر الحاجز الدموي الدماغي
3.3- دراسات حاسوبية
3.3.1- مناقشة النمذجة الجزيئية
يتناول هذا القسم تقييم وضع الربط لأكثر المركبات نشاطًا VIIe و XVIIc و XVIIe ويربط تصميمها الهيكلي بالإجراء المثبط لـ AChE باستخدام برنامج بيئة التشغيل الجزيئي (MOE 2022.02.). أظهرت النتائج أن المركبات التي تم تقييمها في المواقع النشطة لـ AChE حققت ارتباطًا ميمونًا.
3.3.2- خصائص الحرائك الدوائية
يتناول هذا القسم تقييم المعلمات الحركية الدوائية لأكثر المرشحين نشاطًا VIIe و XVIIc و XVIIe باستخدام خادم الويب pkCSM المتاح مجانًا. أظهر تقييم نفاذية الجهاز العصبي المركزي (CNS) وحاجز الدم في الدماغ (BBB) لهذه المركبات أن المركبات التي تم تقييمها لها نفاذية معتدلة من BBB و CNS.
4- الجزء العملي:
4.1-. الكيمياء:
يتناول هذا الجزء وصفا مفصلا للتجارب العلمية المستخدمة فى تحضير المركبات الوسيطة و النهائية المعروفة والجديدة، كما يبين طرق التأكد من التركيب البنائى لهذه المركبات عن طريق الدراسات الطيفية المختلقة الى جانب التحاليل الدقيقة للعناصر
.4.2- التقييم البيولوجي
يشمل هذا الجزء الطريقة العلمية المستخدمة لأختبار فاعلية المركبات للأنشطة المثبطة للأسيتيل كولين أستراز. بالإضافة إلى الإجراء المستخدم لاختبار السمية الخلوية والدراسات السلوكية في الجسم الحي.
4.3- دراسات حاسوبية
4.3.1- النمذجة الجزيئية
يشمل هذا الجزء الخطوات المستخدمة للأرساء الجزيئي للمركبات باستخدام برنامج MOE.
4.3.2- خصائص الحرائك الدوائية
تم إجراء دراسة حركية الدواء على بعض المركبات المستهدفة باستخدام خادم الويب pkCSM المتاح مجانًا لاستكشاف نفاذية الجهاز العصبي المركزي (CNS) والحاجز الدموي الدماغي (BBB) لهذه المركبات VIIe و XVIIc و XVIIe
5 - المراجع:
تم الاستعانة بعدد 188 مرجعا في الفترة من سنة 1902 إلى سنة 2023 في اعداد هذا البحث

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.