Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 93-110.

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are widely used in the management of type 2 diabetes mellitus (T2DM) because of their tolerability and capability to decrease blood glucose levels (BGL) after oral administration; however, the SAVOR-TIMI-53 trial (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction 53) reported increased risk of heart-failure (HF)-associated hospitalization in saxagliptin (Saxa)-treated patients. The aim of the study was to investigate the cardiotoxicity of Saxa in T2DM rat model and to delineate the possible involved mechanisms. Animals were assigned into six groups (n = 9/group); group 1 received normal saline (normal group), groups 2 and 3 received Saxa (10 and 20 mg/kg/day; p.o., respectively) (Saxa10 and Saxa20), and groups [4-6] received high-fat/high-fructose diet (HFFD) for 8 weeks and a single sub-diabetogenic dose of streptozotocin (STZ) (35 mg/kg; i.p.) to induce T2DM. Subsequently, rats were left untreated (diabetic group) or treated with either Saxa 10 mg/kg (D+Saxa10) or 20 mg/kg (D+Saxa20) for 2 weeks. Saxa-induced cardiac dysfunction was observed by impairment in electrocardiographic (ECG) and echocardiographic measurements as well as histopathological examination. Indeed, Saxa increased QT interval and QRS duration, coupled with a reduction in heart rate (HR) and ejection fraction (EF%). DPP-4 inhibition not only potentiated the actions of GLP-1 (glucagon-like peptide-1), which is responsible for the beneficial antidiabetic effect of Saxa, but also augmented the actions of other vasoactive substances: neuropeptide Y (NPY), substance-P, and stromal cell-derived factor-1 (SDF-1). These substrates stimulated β1-adrenergic receptors (β1AR) and initiated a calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII)-mediated apoptotic cascade in cardiomyocytes through activation of mitochondrial calcium uniporter (MCU) and caspase-3. Moreover, Saxa-induced mitochondrial dysfunction was demonstrated by increased dynamin-related protein-1 (DRP1) and a reduction in optic atrophy protein-1 (OPA1). In conclusion, sympathetic activation and mitochondrial dysfunction are key players in Saxa-induced cardiomyopathy. Saxa detrimental effects were more obvious in diabetic rats than in normal rats due to the synergism between diabetic cardiomyopathy (DCM) and Saxa toxicity. This necessitates cautious administration of DPP-4 inhibitors in diabetic patients, especially those with cardiac complications.

يتزايد انتشار داء السكري في جميع أنحاء العالم بمعدل ينذر بالخطر. ويرتبط بمعدلات وفيات كبيرة تنتج في المقام الأول عن مضاعفات القلب والأوعية الدموية. من ناحية أخرى، أفادت العديد من الدراسات أن بعض الأدوية المعالجة لداء السكري من النوع الثاني تثير مسارات سامة للقلب؛ وهذا بدوره يزيد من خطر وشدة مضاعفات القلب والأوعية الدموية لدى مرضى السكري من النوع الثاني. لذلك تهدف الدراسة الحالية إلى دراسة السمية القلبية المحتملة لعقار الساكساجليبتين في الجرذان المصابة بداء السكري.
ولتحقيق هدف الدراسة، تم إحداث داء السكري من النوع الثاني في الجرذان عن طريق إتباع نظام غذائي عالي الدهون و الفركتوز لمدة ثمانية أسابيع ثم حقنهم بجرعة واحدة داخل الصفاق من عقار الستربتوزوتوسين (35 ملجم/كجم) (اس تى زد). تسبب هذا النظام في إحداث مقاومة الأنسولين و إرتفاع مستوى الجلوكوز في الدم لدى الجرذان و التي تعد من أشهر أعراض داء السكري من النوع الثاني. يحاكي هذا النموذج بشكل وثيق التاريخ الطبيعي والسمات الأيضية لداء السكري من النوع الثاني لدى الإنسان. بعد ذلك، تم إعطاء عقار الساكساجليبتين (10، 20 ملغم / كغم) يومياً عن طريق الفم لمدة أسبوعين للجرذان الطبيعية و الجرذان المصابة بداء السكري من النوع الثاني. تم اختيار الجرعات المستخدمة في الدراسة بناء على دراسة تجريبية أجريت على الجرذان العادية. وقد لوحظ أن عقار الساكساجليبتين (10 ملغم / كغم) أقل سمية من عقار الساكساجليبتين (20 ملغم / كغم) ، كما يتضح من تقدير الببتيد الأذيني الناتوريتريك في الدم وكرياتين كيناز إم بي، ومعدل ضربات القلب، إلى جانب التقييمات النسيجية المرضية. وكانت هذه التغييرات أكثر وضوحًا في جرعة (20 ملغم / كغم)، وفيما يتعلق بجرعة (5 ملغم / كغم)، فإنها لم تحدث أي تغييرات كبيرة.
في نهاية التجربة، تم جمع عينات الدم لتحديد المعايير البيوكيميائية في الدم (كرياتين كيناز إم بي، الببتيد العصبي واي، المادة بي، العامل المشتق من الخلايا اللحمية -1). تم بعد ذلك قتل الحيوانات، وتم جمع عينات من القلب لإجراء القياسات البيوكيميائية (الببتيد شبيه الجلوكاجون -1، ومستقبلات بيتا -1 الأدرينالية، والبروتين كيناز 2 المعتمد على الكالسيوم و الكالموديولين، وناقل أحادي الكالسيوم الميتوكوندري، وإنزيم الكاسباس- 3 ، والبروتين المرتبط بالدينامين 1، وبروتين ضمور العصب البصري 1) وكذلك الفحص النسيجي المرضي

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.