Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 94-106.

In this thesis, six chapters are introduced. The first one is a general
introduction and literature review followed by two papers that describe
analysis and determination of some drugs acting on cardiovascular system
by RP-HPLC in plasma and their pharmacokinetics were calculated. In
addition to third paper describing chemometric methods with the
evaluation of the greenness of those developed methods; the studied
drugs were analyzed in pure forms, in laboratory prepared mixtures and
in their pharmaceutical formulations. It ends with a general summary and
conclusion, recommendations, references and an arabic summary.
These chapters include:
Chapter I: Introduction and Literature Review
This chapter includes an overview of some drugs acting on
cardiovascular system, investigated drugs and a presentation of the
reported methods for their determination.
Chapter II: Published papers
 AGREE and ESA for greenness assessment of a novel validated
RP-HPLC method for simultaneous determination of aspirin,
warfarin and clopidogrel in rat plasma; application to
pharmacokinetic study of the possible interaction between the
three drugs
In this chapter, the green profile of the developed method is
assessed and compared with previously reported methods.
General Summary and Conclusion 
87
Percutaneous Coronary Intervention is a procedure where a
catheter is utilized to place a stent in order to facilitate opening blood
vessels in the heart. Triple antithrombotic therapy includes oral
anticoagulation as warfarin (WAR) and dual antiplatelet therapy
[composed of aspirin (ASP) and clopidogrel (CLP)]. The aim of the
current study was to evaluate the pharmacokinetic parameters of ASP,
WAR and CLP and to investigate the possible interaction between the
three drugs upon co-administration in rats.
A selective and precise RP-HPLC method was developed for the
simultaneous determination of ASP, WAR and CLP in rat plasma. An
INERTSIL ODS-3 column and methanol: acetonitrile: acidified water with
0.1% acetic acid (75: 5: 20, v/v, pH= 4) at 25°C with flow rate 1.3 ml /min
were used for the chromatographic separation. Pharmacokinetic study was
conducted in rats which received ASP, WAR and CLP as an application of
the developed method. From the statistical evaluation of the
pharmacokinetic parameters, it was observed that the co-administration of
ASP, WAR and CLP significantly increased ASP and CLP bioavailability
in rats. A significant drug-drug interaction was confirmed in the current
study. The elevated Cmax of ASP and CLP upon the co-administration of
ASP, WAR and CLP may explain the reported bleeding.
 In vivo evaluation of the pharmacokinetic interaction between
levothyroxine and amiodarone in rat plasma: evaluation of
importance of therapeutic drug monitoring during co-therapy.
In this chapter, amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT) is a
common condition in patients who are receiving amiodarone (AML)for
cardiac arrhythmia. This risk is elevated in iodine-deficient regions.
General Summary and Conclusion 
88
Levothyroxine (LEV) is the standard treatment for patients with
hypothyroidism. This investigation is concerned with the evaluation of
the possible pharmacokinetic interaction between AML and LEV upon
co-therapy in rats and to investigate the cause of thyrotoxicosis. A
selective, sensitive and precise RP-HPLC method was developed for the
simultaneous determination of LEV and AML in rat plasma. A stationary
phase of C18 Xterra RP column and a mobile phase consisting of
acetonitrile: acidified water with 0.1% trifluoracetic acid (pH = 4.8) with
gradient elution were used. The experiment was conducted at ambient
temperature with flow rate of 1.5 mL/min for the chromatographic
separation and quantitation of the investigated drugs. Protein precipitation
with methanol was applied for the analysis of the two drugs in rat plasma.
The method was linear over concentration range of 5–200 μg/mL for both
levothyroxine and amiodarone. The European Medicines Agency
guideline was applied for the validation of the developed bioanalytical
method.
The method was successfully applied to in vivo pharmacokinetic
study in which levothyroxine and amiodarone were quantified in plasma
of rats after receiving an oral dose of levothyroxine and amiodarone.
After the calculation of the pharmacokinetic parameters, a statistical
analysis was performed to elucidate the existence of significant difference
between test and control groups in rats. The combination of LEV and
AML significantly decreased levothyroxine bioavailability in rats, making
the therapeutic drug monitoring mandatory in patients receiving
levothyroxine and amiodarone. In addition, the increased clearance of
levothyroxine upon the co-administration with amiodarone may explain
the reported hypothyroidism.
General Summary and Conclusion 
89
 Novel eco-friendly methods for simultaneous determination of
aspirin, clopidogrel, and atorvastatin or rosuvastatin in their
fixed-dose combination using chemometric techniques and
artificial neural networks.
In this chapter, the simultaneous determination of ASP, CLP, and
either atorvastatin (ATV) or rosuvastatin (ROS) in their fixed-dose
combination (FDC) formulations has been reported. As a straightforward
substitute for employing distinct models for each component, UV
spectrophotometry was applied with chemometric approaches and
artificial neural networks to achieve this. Three chemometric techniques,
including principal component regression (PCR), partial least-squares
(PLS), and classical least-squares (CLS), were applied in addition to the
radial basis function-artificial neural network (RBF-ANN). The
validation of a set of laboratory-prepared combinations of ASP, CLP, and
ATV in one ternary mixture and ASP, CLP, and ROS in a second ternary
mixture was assessed, and the results from the use of these approaches
were recorded and compared. The absorbance data matrix matching the
concentration data matrix in CLS, PCR, and PLS was created using
measurements of absorbances in the range of 250–280 nm at intervals of
0.2 nm in their zero-order spectra.
Then, in order to forecast the unknown concentrations, calibration
or regression was created utilizing the concentration and absorbance data
matrices.
Using RBF-ANN for the simultaneous determination of ASP, CLP,
and ATV or ROS in their formulations was achieved by providing the
input layer with 151 neurons; there are 2 hidden layers and 3 output
General Summary and Conclusion 
90
neurons were obtained. The green profile of the developed methods has
been assessed and compared with previously reported spectrophotometric
methods. The suggested techniques were effectively applied to FDC
dosage forms that contained the cited medications.

في هذه الرسالة تم عرض ستة فصول. الأول عبارة عن مقدمة عامة ومراجعة الأدبيات تليها ورقتان تصفان التحليل والكشف عن بعض الأدوية التي تعمل على نظام القلب والأوعية الدموية فى البلازما وتم حساب حركيتها الدوائية. بالاضافة الى طريقة القياس الكيميائي مع تحسين وتقييم خضرة الطرق; تم تحليل الأدوية المدروسة في صورتها النقية وفي الخلطات المحضرة مخبرياً وفي تركيباتها الصيدلانية. وينتهي بخاتمة عامة والتوصيات والمراجع وملخص باللغة العربية.
وتشمل هذه الفصول:
الفصل الأول: مقدمة عامة ومراجعة الأدبيات
يتضمن هذا الفصل نظرة عامة على بعض الأدوية التي تعمل على نظام القلب والأوعية الدموية، والأدوية التي تم بحثها وعرضًا للطرق المبلغ عنها لتحديدها.
الفصل الثاني:الابحاث المنشورة
 AGREE and ESAلتقييم خضرة طريقةRP-HPLCالجديدة المعتمدة للتقدير المتزامن للأسبرين والوارفارين والكلوبيدوجرل في بلازما الفئران؛ يشمل تطبيق الدراسة الدوائية للتفاعل المحتمل بين الأدوية الثلاثة ما يلي:
في هذا الفصل، يتم تقييم الملف الأخضر للطريقة المطورة ومقارنتها بالطرق التي تم الإبلاغ عنها مسبقًا. التدخل التاجي عن طريق الجلد هو إجراء يتم فيه استخدام القسطرة لوضع دعامة لتسهيل فتح الأوعية الدموية في القلب. يشمل العلاج الثلاثي المضاد للتخثر منع تخثر الدم عن طريق الفم مثل الوارفارين (WAR) والعلاج المزدوج المضاد للصفيحات [المكون من الأسبرين (ASP) وكلوبيدوجرل ثنائي كبريتات (CLP)). كان الهدف من الدراسة الحالية هو تقييم الحركية الدوائية لـ ASP وWARوCLPوالتحقيق في التفاعل المحتمل بين الأدوية الثلاثة عند الاستخدام المشترك في الفئران. تم تطوير طريقة RP-HPLC انتقائية ودقيقة لتعيين ASP وWARوCLPفي بلازما الفئران في وقت واحد.عمود INERTSIL ODS-3 والميثانول: الأسيتونيتريل: تم استخدام الماء المحمض مع حمض الأسيتيك 0.1٪ (75: 5: 20، v / v، pH = 4) عند 25 درجة مئوية مع معدل تدفق 1.3 مل / دقيقة للفصل الكروماتوغرافي. أجريت دراسة الحركية الدوائية على الفئران التي تلقت ASP وWARوCLPكتطبيق للطريقة المطورة. من التقييم الإحصائي لعوامل الحركية الدوائية، لوحظ أن الإستخدام المتزامن لـ ASPوWARوCLPزادت بشكل كبير من التوافر البيولوجي لـ ASP وCLPفي الفئران. تم تأكيد وجود تفاعل دوائي كبير في الدراسة الحالية. إن ارتفاع Cmax لـ ASP وCLPعند الاستخدام المشترك لـ ASPوWARوCLPقد يفسر النزيف المبلغ عنه.
 تقييم في الجسم الحي لتفاعل حركية الدواء بين ليفوثيروكسين وأميودارون في بلازما الفئران: تقييم أهمية مراقبة الأدوية العلاجية أثناء العلاج المشتركالتسمم الدرقي الناجم عن الأميودارون هو حالة شائعة في المرضى الذين يتلقون الأميودارون لعدم انتظام ضربات القلب. يزداد هذا الخطر في المناطق التي تعاني من نقص اليود. ليفوثيروكسين هو العلاج الأمثل لمرضى قصور الغدة الدرقية. يهتم هذا البحث بتقييم التفاعل الدوائي المحتمل بين الأميودارون والليفوثيروكسين عند العلاج المشترك في الفئران والتحقيق في سبب التسمم الدرقي.
تم تطوير طريقة كروماتوجرافيا السائل ذات الأداء العالى من أجل التعيين المتزامن لليفوثيروكسين والأميودارون في بلازما الفئران. تم استخدام عمود كربون ١٨ وسائل متحرك متغير النسب يتكون من أسيتونيتريل: ماء محمض مع ٠٫١٪حمضثلاثيفلوراسيتيك (ذوالأسالهيدروجينى٤٫٨). أجريتالتجربةفيدرجةحرارةالغرفةبمعدلتدفق١٫٥مل / دقيقةللفصلالكروماتوجرافيوتعيينالأدويةالتيتمفحصها. تمتطبيقترسيبالبروتينبإستخدامالميثانوللتحليلالعقارينفيبلازماالفئران. كانت هناك علاقة خطية فى مدى تركيز يتراوح من ٥ إلى ٢٠٠ ميكروجرام / مل لكل من ليفوثيروكسين وأميودارون. تم تطبيق المبادئ التوجيهية للوكالة الأوروبية للأدوية للتحقق من صحة طريقة التحليل الحيوي المطورة. تم تطبيق الطريقة بنجاح على دراسة حركية الدواء في الجسم الحي والتي تم فيها قياس كمية الليفوثيروكسين والأميودارون في بلازما الفئران بعد تناول جرعة فموية من ليفوثيروكسين وأميودارون. بعد حساب عوامل حركية الدواء، تم إجراء تحليل إحصائي لتوضيح وجود فروق إحصائية بين مجموعات الإختبار ومجموعة التحكم في الفئران. أدى الجمع بين الليفوثيروكسين والأميودارون إلى إنخفاض كبير في التوافر الحيوي لليفوثيروكسين في الفئران ، مما يجعل مراقبة الأدوية العلاجية إلزامية في المرضى الذين يتلقون ليفوثيروكسين وأميودارون. بالإضافة إلى ذلك ، قد تفسر زيادة إخراج الليفوثيروكسين عند تناوله المتزامن مع الأميودارون قصورالغدة الدرقية.
 طرق جديدة صديقة للبيئة للتعيين المتزامن للأسبرين وكلوبيدوجريل وأتورفاستاتين أو روسوفاستاتين في مستحضراتهم الصيدلية باستخدام تقنيات القياس الكيميائي والشبكات العصبية الاصطناعية
في هذه الدراسة ، تم التعيين المتزامن للأسبرين ، وكلوبيدوجريل ، وإما أتورفاستاتين أو روسوفاستاتين في مستحضراتهم الصيدلية ذات الجرعة الثابتة. تم تطبيق القياس الطيفي للأشعة فوق البنفسجية باستخدام طرق القياس الكيميائي والشبكات العصبية الاصطناعية لتحقيق ذلك. تم تطبيق ثلاثة تقنيات للقياس الكيميائي ، (PCR) ، (PLS) و (CLS) ، بالإضافة إلى الشبكة العصبية الاصطناعية ذات الأساس الشعاعي (RBF-ANN). تمتعيين كلا من الأسبرين ، كلوبيدوجريل ،وأتورفاستاتين في خليط ثلاثي محضر معمليًا وأيضا تم تعيين الأسبرين ، وكلوبيدوجريل ، وروزوفاستاتين في خليط ثلاثي آخر ، وتم تسجيل نتائج إستخدام هذه الأساليب ومقارنتها. تم إنشاء مصفوفة بيانات الامتصاص المطابقة لمصفوفة بيانات التركيز في الطرق الثلاث بإستخدام قياسات الامتصاص في نطاق ٢٥٠-٢٨٠ ن.م. على فترات ٠٫٢ن.م. فيأطيافهاالصفرية. بعدذلك،منأجلالتنبؤبالتركيزاتغير المعروفة ، تم إنشاء المعايرة أو الإنحدار بإستخدام مصفوفات بيانات التركيز والإمتصاص. تم إستخدام الشبكة العصبية الاصطناعية ذات الأساس الشعاعي في التعيين المتزامن للأسبرين والكلوبيدوجريل وأتورفاستاتين أو روسوفاستاتين في مستحضراتها الصيدلية من خلال تزويد طبقة الإدخال بـ ١٥١ خلية عصبية ؛ هناك طبقتان مخفيتان وتم الحصول على ٣ عصبونات ناتجة. تم تقييم مدى الإخضرار للطرق المطورة ومقارنتها بالطرق الطيفية المرجعية. تم تطبيق التقنيات المقترحة بشكل فعال على المستحضرات الصيدلية ذات الجرعة الثابتة التي تحتوي على الأدوية المذكورة.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.