Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 110-123.

3-Bromoacetyl-4-(2-naphthoyl)-1-phenyl-1H-pyrazole (6) was synthesized from 2 acetylnaphthalene and was used as a new key building block for constructing the title targets. Thus, the reaction of 6 with the thiosemicarbazones 7a–d and 9–11 afforded the corresponding simple naphthoyl-(3-pyrazolyl)thiazole hybrids 8a–d and 12 ~ 14. The symmetric bis-(2-naphthoyl-pyrazol-3-yl)thiazol-2yl)hydrazono)methyl)phenoxy)alkanes 18a-c and 21a-c were similarly synthesized from reaction of 6 with the appropriate bis-thiosemicarbazones 17a-c and 19a-c, respectively. The synthesized two series were evaluated for their cytotoxicity. Compounds 18b,c and 21a showed the most potent cytotoxicity (IC50 = 0.97–3.57 μM) compared to Lapatinib (IC50 = 7.45 μM). Additionally, they were safe (non-cytotoxic) against the THLE2 cells. Compounds 18c exhibited promising EGFR and HER-2 inhibitory activities with IC50 = 4.98 and 9.85 nM, respectively, compared to Lapatinib (IC50 = 6.1 and 17.2 nM). Apoptosis investigation revealed that 18c significantly activated apoptotic cell death in HepG2 cells, increasing the death rate by 63.6-fold and arresting cell proliferation at the S-phase.
Keywords: EGFR/HER2, Liver cancer, Thiosemicarbazides bis-pyrazolylthiazoles, Naphthalenes
Summary of Part 2:
The target mono- and bis-(6-pyrazolyltriazolothiadiazine) derivatives 23a-c and 25a-d were synthesized using a straightforward protocol via reaction of 3-bromoacetylpyrazole 6 with 4-amino-s-triazole-3-thiols 22a-c and bis(4-amino-5-mercaptos- triazol-3-yl)alkanes 24a-d, respectively. The bis(6-pyrazolyl-striazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine) derivatives 27a,b and 29 were also constructed by reaction of the triazolo[3,4-b][1,3,4]-thiadiazine-3-thiol 23c with the proper dibromo compounds 26a,b and 28, respectively. Structures of the new substances were determined by spectroscopic and analytical data. Compounds 23b, 23c, and 25a showed potent cytotoxicity against MCF-7 (IC50 = 3.16, 2.74, and 0.39 μM, respectively) and were safe against the MCF- 10A cells. Compounds 23b, 23c, and 25a also showed promising dual EGFR and CDK-2 inhibition activities, particularly 25a was the most effective (IC50 = 19.6 and 87.9 nM, respectively), better than Erlotinib and Roscovitine. Compound 25a treatment induced EGFR and CDK-2 enzyme inhibition by 97.18% and 94.11%, respectively, at 10 μM (the highest concentration). Compound 25a notably induced cell apoptosis in MCF-7 cells, increasing the cell population by total apoptosis 43.3% compared to 1.29% for the untreated control group, increasing the cell population at the S-phase by 39.2% compared to 18.6% (control).

تم تخليق 3-برومواسيتيل-4-(2-نافثويل)-1- فينيل بيرازول (6) من 2-اسيتيل نافثالين وتم استخدامه ككتلة بناء رئيسية جديدة في التفاعلات التى تخص الرسالة . ولذلك ادى تفاعل (6) مع مشتقات ثايوسيميكاربازونات 7أ- د و 9-11 الى انتاج مركبات نافثويل-(3 بيرازولايل) ثيازول المهجنة 8أ-د و 12-14.وبالمثل تم الحصول على الكانات ثنائى -2-(نافثويل بيرازولايل) ثيازولايل) هيدرازونو ميثيل) فينوكسي 18أ-ج و 21أ-ج بالمثل من تفاعل (6) مع ثنائي- ثايوسيميكاربازونات 17أ – ج و 19أ – ج على التوالي . تم تحديد نسبة السمية الخلوية الخاصة بسلسلتين من الهجين الجزيئي البسيط والمتناظر الذي يدمج النفثالين والثيازول والبيرازول وتم المقارنة واظهرت المركبات 18أ- ج و 21أ السمية الخلوية الاكثر فعالية (IC50= 0.97- (3.57 ميكرو مولر مقارنة باللاباتينيب (IC50=7.45) ميكرو مولر. بالاضافة الي ذلك كانت آمنة (غير سامة للخلايا ) ضد خلايا THLE2 ذات القيم الاعلى في IC50. كما اظهر المركب 18ج انشطة مثبطة ل HGFR و HER-2 IC50=4.98 و 9.85 نانومولر على التوالي مقارنة باللاباتينيب (IC50= 6.1 and 17.2 nm) . اظهر الفحص في موت الخلايا المبرمج ان المركب 18ج يعمل على تنشيط موت الخلايا المبرمج بشكل كبير في خلايا HePG2 مما يزيد من معدل الوفيات بمقدار 6,63 ضعفا ويوقف تكاثر الخلايا في المرحلة S. وبالتالي اظهر المركب 18ج سمية خلوية ضد تثبيط HER2/EGFR ضد سرطان الكبد.
ملخص الجزء الثاني :
تم تخليق مشتقات احادي وثنائي (6 بيرازولايل- س- تريازولو[ 3، 4- ب][1، 3، 4] ثياديازول) عن طريق استخدام برتوكول بسيط مباشر. ادى تفاعل مشتق 3-برمو اسيتيل بيرازول (6) مع مشتقات 4-امينو- 3 ميركابتو-1، 2، 4 تريازول 7أ ، ب أو 11 الى الحصول على تريازولو[3، 4- ب][1، 3، 4 ] ثياديازين 8أ، ب و 12. تم تخليق مشتقات ثنائي (6-بيرازولايل - س- تريازولو [3، 4 ب][1، 3، 4] ثياديازين عن طريق تفاعل ثنائي (4- امينو -5- ميركابتو -1، 2، 4 تريازول) 9أ- د أو [1، 2، 4] تريازولو [3، 4-ب][1، 3، 4] ثياديازين-3- ثيول (12) مع مركبات ثنائي برومو المناسبة 13أ، ب و 15. تم تحديد هياكل المواد الجديدة من خلال جميع البيانات الطيفية والتحليلية الممكنة. اظهرت المركبات 6أ و 4ب و 4ج سمية خلوية قوية ضد MCF-7 بقيمة IC50 تبلغ 39, 0 و 16, 0 و 74, 0 ميكرومولر مقارنة بارلوتينيب IC50= 2.51 ميكرومولر وروسكوفيتين IC50=1.9 ميكرومولر. بالاضافة الى ذلك كانت آمنة (غير سامة للخلايا) ضد خلايا MCF-10A ذات القيم الاعلى في IC50 . تم اختبار المركبات 6أ و 4ب و 4ج ذات النشاط الاعلى في السمية الخلوية ضد خلايا MCF-7 مقابل الانشطة المثبطة EGFR/CDK-2 لتسليط الضوء على هدفها الجزيئي الفعال. اظهرت المركبات التى تم اختبارها انشطة تثبيط مزدوجة لمستقبلات EGFR/CDK-2 . وكانت المركبات 6أ لها قيم IC50 تبلغ 6, 19 و 9, 87 نانومولر على التوالي مقارنة بارلوتينيب IC50= 67.3nM وروسكوفيتين IC50= 67.3nM . ادى معالجة المركب 6 الى تثبيط انزيم EGFR/CDK-2 بنسبة 18, 97% على التوالي عند اعلى تركيز 10 ميكرومولر.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.