Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 128-144.

To augment the poor oral bioavailability of linagliptin (LNG), we have developed a ꞵ-cyclodextrin–based Nanosponge (ꞵ-CD–NS) delivery system for enhancing LNG oral bioavailability and antidiabetic activity. The LNG-loaded ꞵ- CD–NSs were synthesized via an ultrasonication-assisted cross-linking technique. The effect of varying levels of ꞵ-CD as an oligomer, diphenyl carbonate (DPC) as a cross-linker, and LNG, on the target product profile was optimized using Box- Behnken design (BBD). The optimized LNG-ꞵ-CD–NS was predicted, characterized and undergone in-vivo pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) evaluation utilizing streptozotocin-induced diabetic rats. At 0.5 and 4 hours, the optimized LNG-ꞵ-CD–NS with 423.96 nm mean size, − 9.95 mV zeta potential and 90.7% entrapment efficiency, showed 28.64 % and 92.6 %, respectively, of in-vitro LNG release percentages.
The porous sponge-like shape of the optimized LNG-ꞵ-CD–NS was morphologically confirmed via electron microscopic examination. PK outcomes shown that the absorption profiles (AUC0-∞) of the optimized NS in pre-treated rats were 3.73-fold more than control pre-treated with the oral commercial LNG-tablets. PD evaluation revealed that the blood glucose levels of the optimized LNG-ꞵ-CD– NS pre-treated group reached normal levels after 2 h with extended duration of action till 48 h, along with the significant enhancement over the oral commercial LNG-tablets. Histopathological findings revealed minimal atrophied islets of Langerhans for the optimized LNG-ꞵ-CD–NS pre-treated group versus the model and oral commercial tablets pre-treated groups. These findings confirm that the optimized LNG-ꞵ-CD–NS can be considered a promising/successful oral delivery system with heightened activity/duration of action and bioavailability.

The main objective of this study is to implement nanotechnology science in the design of an optimized advanced drug delivery architecture for the purpose of enhancing the bioavailability and efficacy of a poorly permeable drug; Linagliptin (LNG).
In addition to characterization of the optimized formula by evaluating the particle size, entrapment efficiency, In-vitro release, bioavailability, and In-vivo efficacy. This in addition to the purpose of decreasing the dose in therapy and increasing safety of the drug

لزيادة التوافر الحيوي الضعيف عن طريق الفم لعقار الليناجليبتين (LNG)، قمنا بتطوير نظام توصيل ألاسفنجات فائقة الدقة المصنوعة من البيتاسيكلوديكسترين لتعزيز التوافر الحيوي عن طريق الفم لعقار الليناجليبتين (LNG) وبالتالي زيادة التاثير العلاجي المضاد لمرض السكر.
تم تصنيع ألاسفنجات فائقة الدقة المصنوعة من البيتاسيكلوديكسترين المحملة بعقار الليناجليبتين عبر تقنية الارتباط المتبادل بمساعدة الموجات فوق الصوتية.
تم دراسة وتحسين تأثير الكميات المختلفة من البيتاسيكلوديكسترين كأوليجومر، وكربونات ثنائي الفينيل (DPC) كوسيط لعملية الترابط ، وايضا كمية عقار الليناجليبتن، على النمط المستدف لتحسين اداء للدواء الناتج.
باستخدام تصميم البوكس بنكين تم التنبؤ بالمستحضر الأمثل، وتميزت وخضعت لتقييم الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية (PK/PD) داخل الجسم باستخدام الفئران التي تم اصابتها بمرض السكري عن طريق حقنها بالاستربتوزوتوسين.
أظهر التركيبة المثلى متوسط حجم 423.96 نانومتر، وجهد زيتا الحويصلات −9.95 مللي فولت وكفاءة الحوصلة 90.7%
بينما اظهر نسبة اطلاق 28.64 %عند نصف ساعة و 92.6 عند اربعة ساعات لعقار الليناجليبتن في المختبر.
تم تأكيد الشكل المسامي للاسفنجات فائقة الدقة الذي يشبه الإسفنج لـلمستحضر الأمثل من الناحية الشكلية عبر الفحص المجهري الإلكتروني. أظهرت نتائج حركية الدواء أن مستوي الامتصاص (∞- AUC0) للـتركيبة المُحسّنة في الفئران المعالجة مسبقًا كانت أكبر بمقدار 3.73 أضعاف من المعدل الطبيعي لعقار الليناجليبتن في الصورة التجارية عن طريق الفم.
كشف تقييم الميكانيكية الدوائية أن مستويات الجلوكوز في الدم لدى المجموعة المعالجة مسبقًا وصلت إلى مستويات طبيعية بعد ساعتين بعد ان تم قياسها علي مدار مده امتدت حتى 48 ساعة، إلى جانب التحسن الكبير مقارنة بأقراص الليناجليبتن التجارية عن طريق الفم.

كشفت النتائج التشريحية لانسجة البنكرياس ان الدواء المحمل علي الاسفنجات في الصورة المثلى قد حقق تحسن لجزر لانجرهانس الموجودة في البنكرياس وكان هذا التحسن افضل ذاك الحادث بعد تناول الاقراص التجارية التقليدية.
تؤكد هذه النتائج أن مستحضر الليناجليبتن المحمل علي الاسفنجات فائقة الدقة في الصورة المثلى المُحسّنة يمكن اعتبارها نظامًا واعدًا/ناجحًا للتوصيل عن طريق الفم مع زيادة النشاط/مدة العمل والتوافر البيولوجي.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.