TY  - BOOK
AU  - Khulood Hayal Oudah;
AU  - Safinaz EL-Sayed Abbas.
TI  - Synthesis and carbonic anhydrase inhibitory activity of some new sulfonamide based derivatives”
U1  - 615.1 
PY  - 2022///
KW  - Pharmaceutical chemistry
KW  - Synthesis and Carbonic
N1  - Thesis (Ph.D)-Cairo University,2022; Bibliography: p. 115-138
N2  - يعتبرانزيم كربونيك انهيدريز (CAs) ، الذي يرتبط مع الزنك Zn+2 محفزا للترطيب القابل للعكس لثاني أكسيد الكربون و H2O إلى HCO3 - وأيونات H + في جميع الكائنات. يحمل البشر فقط الشكل α من CA ، حيث يوجد 15 شكلًا انزيميا من hCA .ترتبط الزيادة المفرطة ل CA بظهور بعض الامراض حيث ترتبط وذمة الشبكية والدماغ والجلوكوما والصرع بـ hCAIIو hCA I ، بينما يرتبط hCA IX و hCA XII بالسرطان.     تعتبرالمشتقات القائمة على السلفوناميد هي اللبنة التي يتم الاعتماد عليها للحصول على مركبات جديدة لها خاصية التثبيط الانتقائي والفعال للـ CA. كما أن مشتقات اليوريدو و الثيويوريدو لهما أهمية في تحضير بعض الأدوية المصنعة أو الطبيعية. بالإضافة إلى ذلك ، وجد أن مشتق يوريدو بنزين سلفوناميد SLC-0111 له خاصية انتقائية عالية ضد hCA IX و hCAXII مع نشاط متوسط ضد و hCA II.      وفقًا لذلك ، تشير الدراسة الحالية إلى تصميم وتشييد ثلاث سلاسل من بنزويل ثيويوريدوبنزين سلفوناميد ونظائرها كمثبطات قوية لـ CA بدءًا من بنزويل ثيوسيانات Va-f عبر التفاعل مع السلفانيلاميد VIa للحصول على VIIa-f أو حمض 4- أمينوبنزويك VIb لإعطاء VIIIa-f أو ايثيل امينوبنزويت VIc للحصول على IXa-f. وقد تم فحص المركبات المشيدة بحثًا عن نشاطها المثبط للأنهيدريز الكربوني مقابل أربعة أشكال إسوية hCA I و II و IX و XII. حيث أظهرت النتائج ان المركبات VIIa و VIIb و VIIc و VIIf لها نشاطًا مثبطًا قويًا تجاه hCAI يتراوح بين (Kis=33.00-58.20 nM) مقارنة بـ acetazolmide AAZ والقيمة المذكورة لSLC-0111 (Kis = 250.00, 5080.00nM) على التوالي. كما اوضح المركبان VIIa و VIIb فاعلية انتقائية عالية على h CA II (Kis = 2.500, 2.10nM) على التوالي ، بالنسبة إلى AAZ والقيمة المذكورة لل SLC-0111 (Kis = 12.10, 960nM) على التوالي . اما المركبات VIIc و VIIf و IXe فقد أظهروا انتقائية ضد الشكل الإسوي المرتبط بالسرطان hCA IX (Kis = 31.20, 30.00, 29.00nM) على التوالي ، مقارنةً بـ AAZ والقيمة المذكورة لل SLC-0111 (Kis = 25.70, 45.00nM) على التوالي. بالإضافة إلى ذلك كشف المركبان VIIIa و VIIIf عن انتقائية معتدلة إلى عالية تجاه hCA XII (Kis = 17.00,11.00nM) على التوالي ،بالنسبة إلى AAZ والقيمة المذكورة لل SLC-0111 (Kis = 5.70, 45.00nM) على التوالي.  وقد تم بالتوازي اجراء النشاط المضاد للسرطان للمركبات المشيدة على 60 نوعا من الخلايا السرطانية وقد أظهرت النتائج فاعلية IXb, IXc على خلايا الثدي السرطانية (MCF-7) وخلايا الجهاز العصبي المركزي (U251) على التوالي لذلك تم قياس IC50 لهذين المركبين على نوعي الخلايا المذكورة بالإضافة الى عمل دراسة على مراحل نمو الخلايا وبرمجة موت الخلايا cell cycle analysis and apoptotic inductionعلاوة على ذلك تم اجراء نمذجة جزيئية للارساء الجزيئي للمركبات التي أظهرت فاعلية ملحوظة كمثبطات لانزيم كربونيك انهيدريز CAبهدف دراسة ارتباط هذه المركبات مع الموقع النشط للانزيم مع توقع خصائصهم الفيزيائية والكيميائية والحركية الدوائية. وتتكون الرسالة من الأجزاء التالية: -1المقدمة:           هذا الجزء عبارة عن مسح يغطي مراجعة موجزة للابحاث حول إنزيمات الكربونيك انهيدريز وأنواعها ووجودها في الكائنات الحية. كما أنه يقدم دور أهم أشكال الكربونيك انهيدريز الفسيولوجية الموجودة في جسم الانسان. بالإضافة الى استعراض بعض المركبات المستندة على السلفونامايد والمحتوية على اليوريدو والثيويوريدو كمثبطات لانزيم الكربونيك انهيدريز. -2الغرض من البحث: يوضح هذا القسم الأساس العلمي الذي تم الاعتماد عليه لتصميم المركبات المستهدفة استنادا على المركب المرجعي SLC-0111 بهدف الحصول على مشتقات أكثر فاعلية كمثبطات لأنزيم الكربونيك انهيدريز وذلك عن طريق استخدام نهج ال tail approach. 3-مناقشة الجزء العملي:           يتناول هذا الجزء المخطط المستخدم لتشيد المركبات الوسيطة والمركبات المستهدفة مع ذكر بعض طرق التحضير الموجودة في التراث والتي تساهم في تحضير هذه المركبات . هذا بالإضافة الى مناقشة موجزة للطرق التحليلية المختلفة المطبقة لتوصيف وتأكيد التركيب الكميائي للمركبات الجديدة. 4-الجزء العملي:           تناول هذا الجزء الخطوات العملية التي استخدمت في تشييد المركبات الوسيطة (18) والنهائية (18) والتأكد من صيغها البنائية بالتحاليل الدقيقة لعناصر الكربون و الهيدروجين و النيتروجين. بالإضافة إلى استعراض البيانات الفيزيائية والطيفية طيف الاشعة تحت الحمراء ،الرنين النووي المغناطيسي لنواتي الهيدروجين ،الكربون ،طيف الكتلة والتحليل الدقيق للعناصر. 5-القياسات البيولوجية: يستعرض هذا الجزء تقييم المركبات المشيدة ضد أربعة أشكال إسوية من الكربونيك انهيدريزالخاصة بالانسان hCAI ، hCAII ، hCAIX و hCAXII ، حيث أظهرالمركبان VIIc و VIIf انتقائية تجاه انزيم hCAI اما المركبان VIIa و VIIb فقد اظهرا فاعلية عالية اتجاه hCAII. بالإضافة إلى ذلك ، تم اختبار المركبات النهائية كمضادات للسرطان ضد 60 نوعا من الخلايا السرطانية. حيث اظهر المركبان IXb, IXc نسبة تثبيط نموعالية ضد خلايا الثدي MCF-7و خلايا الجهاز العصبي المركزي (97.93%, 73.59%) U251 على التوالي، لذلك لمزيد من تقييم هذين المركبين تم اختبار ال IC50 لكل منهما على نوعي الخلايا المذكورة كما تم أيضا دراسة تاثير هذين المركبين على مراحل نمو الخلايا ومدى فاعليتهما في موت الخلايا المبرمج. وبحثا عن الية عمل أخرى لهذين المركبين بخلاف تثبيط CA IXلتوضيح فاعليتهم كمضادات للسرطان فقد تم اختبار هذين المركبين على تثبيط انزيم CDK2 استنادا على وجود بعض المركبات المشابهة التي لها فاعلية على تثبيط هذا الانزيم.; 6- الإرساء الجزيئي:   يناقش هذا الجزء التفاعلات المحتملة للمركبات المستهدفة مع مواقع hCA النشطة للتنبؤ بتقاربها المحتمل ونشاطها كمثبطات CA بالإضافة الى اظهار ارتباط هذه المركبات بال Zn+2 والاحماض الامينية التي تكون روابط مع الدواء المرجعي acetazolamide. لذلك تم عمل الارساء الجزيئي للمركبين VIIc و VIIf مع hCAI ، والمركبين VIIa و VIIb مع hCAII ، والمركبين VIIf و IXe مع hCAIX والمركبين VIIIa و VIII مع hCAXII
UR  - http://172.23.153.220/th.pdf
ER  -