TY  - BOOK
AU  - Rawan Hossam Mohamed Al-Kady, 
AU  - Tarek Mohamed Kamal Metawi
AU  - Mahmoud Ahmed Senousy
AU  - Sahar Mohamed Abdelraouf
TI  - Study of the Effect of Some Anti-Diabetic Drugs on Experimentally Induced Parkinsonism in Rats
U1  - 615.761 21
PY  - 2023///
KW  - Diabetes
KW  - empagliflozin
KW  - repaglinide
KW  - endoplasmic reticulum stress
KW  - miR-211-5p
KW  - neuroprotection,
N1  - Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023.; Bibliography: pages 103-115.; Issues also as CD
N2  - Two antidiabetic drugs; empagliflozin a selective sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor and repaglinide a meglitinide insulinotropic have been proven to be neuroprotective. Repaglinide was unraveled as a promising neurotherapeutic agent for Huntington’s disease by targeting the neuronal calcium sensor downstream regulatory element antagonist modulator (DREAM). Endoplasmic reticulum (ER) stress is studied in this work, as it is a key player in neurodegeneration and occurs at the crossroads of other pathologic mechanisms; and as its role in the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD) is still elusive. miR-211-5p regulates neuronal differentiation and viability and was predicted to target C/EBP homologous protein (CHOP), a downstream effector in the ER stress pathway. For the first time, this study investigated the possible neuroprotective effect of both medications in a rotenone-induced rat model of PD from the perspective of ER stress. Rotenone (1.5 mg/kg) was administered subcutaneously every other day for 3 weeks. Meanwhile, the two treated groups received empagliflozin (10 mg/kg/day) and repaglinide (0.5 mg/kg/day) orally for 15 consecutive days post-PD induction. On the molecular level, the ER stress pathway components; GRP78, total and phosphorylated PERK, eIF2α, ATF6, and CHOP, along with miR-211-5p expression were upregulated in the striatum of rotenone-injected rats. Concurrently, the untreated rats showed elevated striatal α-synuclein levels along with diminished autophagy, mitophagy, and the proteasome system as evidenced by reduced beclin-1 protein, PINK1, and ELF2/NERF mRNA expression levels. Interestingly, both medications have lessened striatal ER stress and apoptosis as evidenced by reduced GRP78/ATF6/CHOP, GRP78/p-PERK/eIF2α/CHOP cascades, and caspase-3 levels. However, they augmented striatal DREAM mRNA expression, triggered the expression of the mitophagy marker PINK1 and the autophagy protein beclin-1, and alleviated striatal oxidative stress by enhancing the catalase activity. In addition, both empagliflozin and repaglinide halted astrocyte/microglial activation and neuroinflammation in the striatum as evidenced by the reduction in glial fibrillary acidic protein (GFAP) and ionized calcium binding adaptor protein 1 (Iba1) immunostaining and decreasing interleukin (IL)-6 and IL-1β levels. Moreover, treated rats presented with restored striatum morphological alterations, intact neuron count, and neurobehavioral motor performance examined by an open field, grip strength, and footprint gait analysis tests. Conclusively, empagliflozin and repaglinide attenuated synucleinopathy, oxidative stress, astrogliosis, microgliosis, and neuroinflammation in PD via modulating the DREAM-ER stress GRP78/ATF6/CHOP and GRP78/p-PERK/eIF2α/CHOP pathways. In addition to upregulating mitophagy, autophagy, and ubiquitin proteasomal system and inhibiting apoptosis; لقد تم اثبات فاعلية اثنين من الأدوية المضادة لمرض البول السكري في الحمايه العصبيه؛ الامباجليفلوزين مثبط انتقائي للناقل المشترك للصوديوم والجلوكوز وريباجلينيد وهو ميجليتينيد يعمل كمفرز للأنسولين. كشف الريباجلينيد عن خاصيه علاجيه عصبيه واعده في مرض الهنتنغتون من خلال استهداف مُعدِّل مناهض للعناصر التنظيمية النهائية (DREAM). تمت دراسة إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) في هذا الدراسه، حيث إنه لاعب رئيسي في التنكس العصبي وهذا يحدث بشكل متداخل مع عددة آليات مرضية الأخرى؛ والي الآن دوره في التسبب في مرض الشلل الرعاش لا يزال غير معروف. ينظم  ينظم الحمض النووي الريبوزي المتناهي الصغر(miR-211-5p) التمايز العصبي والحيوية، وكان من المتوقع أن يستهدف البروتين المتماثل C / EBP (CHOP)، وهو مستجيب رئيسي لمسار إجهاد الشبكة الإندوبلازمية. لأول مرة، تفصحت هذه الدراسة التأثير المحتمل للحماية العصبية لكلا الدوائين في نموذج الشلل الرعاش المستحدث تجريبياً من خلال الروتينون في الجرذان. تم إعطاء الروتينون بجرعة 1.5 مجم / كجم تحت الجلد كل يوم اخر لمدة 3 أسابيع. وفي تلك الأثناء، تلقت المجموعتان المعالجتان الامباجليفلوزين بجرعة 10 مجم / كجم في اليوم والريباجلينيد 0.5 مجم / كجم في اليوم عن طريق الفم لمدة 15 يومًا متتاليًا بعد التأكد من إستحداث الشلل الرعاش. على المستوى الجزيئي، لقد تم ملاحظة ارتفاع في مكونات مسار إجهاد الشبكة الإندوبلازمية؛ و منها البروتين المنظم للجلوكوز 78 كيلو دالتون(GRP78/BiP)، PERK، PERK المفسر وعامل النسخ المنشط6  (6ATF) وCHOP بالإضافة إلى تعبير miR-211-5p في الجرذان المحقونة بالروتينون. في الوقت نفسه، أظهرت الجرذان غير المعالجة مستويات مرتفعة من بروتين ألفا-ساينوكلين، جنبًا إلى جنب مع انخفاض حاد في مستوي الالتهام الذاتي، التهام الميتوكوندريا، ونظام يوبيكويتين البروتيزومات كما اتضح في مستويات بيكلين-1، PINK1، وELF2/NERF المنخفضه. ومن المثير للاهتمام، أن كلا الدوائين قد قللا من إجهاد الشبكة الإندوبلازمية وموت الخلايا المبرمج كما يتضح من الانخفاض GRP78/ATF6/CHOP، GRP78/ PERKالمفسر/الوحدة α لعامل بدء حقيقيات النوى2 (eIF2α) /CHOP، بلإضافه الي بروتين الكاسباس مشقوق 3. ومع ذلك، فقد تسببوا في زيادة من تعبيرDREAM  الجيني، وأثاروا التعبير عن علامة الالتهام الميتوكوندري PINK1 وبروتين الالتهام الذاتي بيكلين-1، وخففوا الإجهاد التأكسدي القائم عن طريق تعزيز نشاط إنزيم الكاتلاز. بالإضافة إلى ذلك، أوقف كل من الامباجليفلوزين وريباجلينيد تنشيط الخلايا النجمية/الدبقية الصغيرة والتهاب الأعصاب كما هوا واضح من انخفاض البروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP) وبروتين محول ربط الكالسيوم المؤين-1 (Iba1) المناعي وتقليل مستوي بروتينات الإنترلوكين 6 و1-بيتا. علاوة على ذلك، قدمت الفئران المعالجة تغييرات علاجيه مورفولوجية في الجزء المكتنزمن المادة السوداء في المخ، وزياده في عدد الخلايا العصبية السليمة، والأداء الحركي السلوكي العصبي الذي تم فحصه بواسطة اختبارات المجال المفتوح، وقوة القبضة، وتحليل مشية القدم. مما لا شك فيه لقد خفف كلاً من الامباجليفلوزين والريباجلينيد الترسبات البروتينيه للألفا-ساينوكلين، الإجهاد التأكسدي، زيادة نشاط الخلايا النجمية والدبقية الصغيرة، و الالتهابات العصبيه في مرض الشلل الرعاش. و كان ذللك من خلال تعديل مسارإجهاد الشبكة الإندوبلازمية GRP78/P-PERK/eIF2α/CHOP و.GRP78/ATF6/CHOP بالإضافة إلى تنظيم التهام الميتوكوندريا، الالتهام الذاتي، يوبيكويتين البروتيزومات وتثبيط موت الخلايا المبرمج
ER  -