Influence of glucagon like peptide-1 and curcumin on certain experimentally induced multiple sclerosis pathways in mice /
/تأثير الببتيد-١ شبيه الجلوكاجون وكوركومين على بعض معابر التصلب المتعدد المحدث تجريبيا في الفئران
by Mohamed Ahmed Sadek ; supervision of Prof. Dr. Helmy Moawad Sayed , Prof. Dr. Nesrine Salah El Dine , Dr. Esraa Abdel-Aziz Kandil.
- 110 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023.
Bibliography: pages 94-110.
Multiple sclerosis (MS) is a disabling neurodegenerative disease that causes demyelination and axonal degeneration of the central nervous system. Current treatments are partially effective in managing MS relapses and have a negligible impact on treating MS cognitive deficits and cannot enhance neuronal remyelination, imposing a need for a new MS remedy. Semaglutide, a novel glucagon-like peptide-1 agonist, has recently revealed a neuroprotective effect on several neurodegenerative diseases. Similarly, curcumin, a natural polyphenol, showed a neuroprotective effect in numerous neurodegenerative diseases. Therefore, this study was conducted to investigate the influence of semaglutide and curcumin on experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)-induced MS in mice. Here, EAE was induced in mice using spinal cord homogenate, which eventually mimic MS. Interestingly, semaglutide (25 nmol/kg/day; i.p) and curcumin (200 mg/kg/day; p.o) amended EAE-induced cognitive and motor deficits observed in behavioral tests. Moreover, histological examination revealed that they attenuated hippocampal damage and corpus callosum demyelination caused by EAE. Additionally, biochemical testing revealed that semaglutide activates the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B (PI3K/Akt) axis, which eventually hampers glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β) activity. On the other hand, curcumin activated adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase/silent mating type information regulation 2 homolog 1 (AMPK/SIRT1) axis. GSK-3β activity inhibition and SIRT1 activation attenuate demyelination and trigger remyelination through cyclic AMP response element-binding protein/brain-derived neurotrophic factor/myelin basic protein (CREB/BDNF/MBP) pathway. Furthermore, semaglutide and curcumin boosted nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (Nrf2) levels, protecting the mice from EAE-induced oxidative stress. Additionally, they minimized neuroinflammation, as reflected by decreased nuclear factor-kappa beta (NF-kβ) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) levels. In conclusion, semaglutide and curcumin have a neuroprotective effect in EAE-induced MS in mice, which is mediated by activating the ramified PI3K/Akt/GSK-3β and AMPK/SIRT1 pathways, respectively. يعد التصلب المتعدد آفَة مزمنة مدمرة للأعصاب وغير قابلة للعلاج، وفيها تتضافر المناعة الذاتية، والإجهاد التأكسدي، والإلتهاب العصبي معاً لتدمير غشاء الميلين المغلف للألياف العصبية، مما يؤدي إلى العديد من الأعراض المختلفة تبعاً لاختلاف موقع اختلال الميلين في الجهاز العصبي المركزي. كما يتصف التصلب المتعدد بطبيعته المعقدة، حيث أن السبب الرئيسي لتطور التصلب المتعدد مازال مجهولاً، غير أنه يشار إلى الكثير من العوامل البيئية المختلفة على أنها تشعل شرارة المرض، وذلك وفقاً للقابلية الجينية للمريض. وبالرغم من التقدم العلمي المضطرد في مجال الصحة العصبية، فإن جميع الأدوية المستخدمة حالياً تعمل على تحجيم شدة التصلب المتعدد دون أن تعالجه جذرياً، وكذلك فإن تلك الأدوية تتسم بالأعراض الجانبية المتعددة بجانب أنها باهظة التكلفة، مما يوقظ الرغبة في البحث والكشف عن أدوية جديدة لهذا المرض. يبدأ علاج التصلب المتعدد من بوابة التعرف على الفسيولوجيا المرضية المسببة له، فهناك العديد من المسارات الخاصة بإلتهاب الاعصاب و المناعة الذاتية التي قد تؤدي إلى تدمير الميلين، وتشمل تلك المسارات تنشيط الجين المعروف بالكينيز المصنع للجليكوجين-٣ بيتا والذي يفاقم من تحطم الأعصاب بجانب كونه محفزاً لزيادة الإجهاد التأكسدي والالتهاب العصبي. وعلى النقيض، يصاحب التصلب المتعدد إنخفاض في مستويات الكينيز المنشط للأدينوسين أحادي الفوسفات مما يثبط مستويات سيرتوين ١ الحامي للأعصاب. الببتيد-١ شبيه الجلوكاجون هو هرمون داخلي له تأثير وقائي للأعصاب، وفي ذات السياق فقد أظهر السيماجلوتايد، وهو أحد الببتيدات-١ الشبيه بالجلوكاجون تأثيرًا وقائيًا للأعصاب في نماذج حيوانية مختلفة للعديد من الأمراض العصبية، بما في ذلك مرض الشلل الرعاش، والصرع، والسكتة الدماغية. ووفقًا لهذه النتائج، فإن السيماجلوتايد قد يعد علاجاً محتملاً للتصلب المتعدد ومدى فاعليته تُعد مجالاً للاستكشاف. وفي ذات السياق، فقد نما الاهتمام باستخدام المنتجات العشبية في علاج الأمراض العصبية بشكل كبير في العقود الأخيرة بفضل هامش الأمان الواسع لها. يُعرف الكوركومين، وهو مركب بوليفينول طبيعي، بخصائصه المضادة للأكسدة والالتهابات والمضادة للميكروبات والمثبطة لنمو السرطان. وعلاوة على ذلك ، أشارت العديد من الدراسات إلى الكوركومين كعلاج واعد في العديد من الأمراض العصبية، بما في ذلك مرض التصلب المتعدد، والزهايمر، والشلل الرعاش. ولكن لا تزال كيفية عمله في التصلب المتعدد غامضة وبحاجة إلى المزيد من الدراسة. وجديرٌ بالذكر أنه يمكن إحداث التصلب المتعدد تجريبياً في فئران التجارب وذلك بإثارة المناعة الذاتية في هذه الفئران تجاه غشاء الميلين، ويتم ذلك عن طريق تطعيم الحيوانات ببتيدات تشابه في التركيب لتلك المتواجدة في الميلين مما ينشط الجهاز المناعي ضد الميلين محدثاً لأعراض مماثلة لأعراض التصلب المتعدد في البشر. وبناءاً عليه، فقد ساهم نموذج التهاب الدماغ المحدث تجريبياً بالمناعة الذاتية، القائم على ذات الفكرة، في دراسة الفسيولوجيا المرضية للتصلب المتعدد، وكذلك يعد أداةً فعالة لدراسة مدى فاعلية الأدوية المختلفة في علاج التصلب المتعدد