Marihan Samir Shafik, <br/><br/>
The possible protective effect of Rosuvastatin on colistin-induced nephrotoxicity in rats / 
 / الفاعلية الوقائية الممكنة لدواء روسوفاستاتن في تسمم الكلى المستحدث بالكوليستين في الجرذان 
by Marihan Samir Shafik ; supervision of Dr. Amina Salem Attia , Dr. Dalia Moustafa El-Tanbouly , Dr. Abeer Mokhtar Bishr. 
 - 120 pages :   illustrations ;  25 cm. +   CD. 
<br/><br/>Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023. 
<br/><br/>Bibliography: pages 95-103. 
<br/><br/> Objectives: Colistin-induced nephrotoxicity is associated with diminished activity of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), which is largely correlated with decreased microRNA-205 (miR-205) and increased cellular PH domain and leucine-rich repeat protein phosphatase (PHLPP2) levels. This study investigated the possible modulation of miR-205 and its downstream target, Egl-9 family hypoxia-inducible factor 2 (EGLN2) along with PHLPP2/ protein kinase B (Akt) trajectory as key regulators of Nrf2 stability by rosuvastatin to combat oxidative and endoplasmic reticulum (ER) stresses as pivotal contributors to colistin- associated renal injury.<br/>Methods: Rats were randomly divided into four groups; normal, colistin (300 000 IU/Kg/day; i.p), colistin pretreated with rosuvastatin (10 mg/kg; p.o) and colistin pretreated with rosuvastatin (20 mg/kg; p.o) for 6 successive days.<br/>Key findings: Pretreatment with rosuvastatin attenuated renal injury induced by colistin and enhanced kidney functions with a marked reduction in renal injury markers. Besides, rosuvastatin upregulated renal miR-205 expression and suppressed gene expression of EGLN2. In addition, it downregulated ER stress- related genes, activation transcription factor 4 (ATF4) and C/EBP homologous protein (CHOP) along with caspases 12 and 3. Meanwhile, rosuvastatin was effective in decreasing the mRNA expression of PHLPP2 to promote Akt phosphorylation. Consequently, it deactivated Glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β) and reduced the gene expression of protein kinase Fyn (Fyn kinase) in renal tissues. Rosuvastatin’s modulatory effect on the two trajectories induced the expression and the nuclear translocation of Nrf2 as detected by immunohistochemical  examination  to  boost  the  renal  antioxidants,  superoxide<br/><br/><br/>a<br/> <br/><br/>dismutase (SOD) and reduced glutathione (GSH). Accordingly, rats treated with rosuvastatin showed a great restoration of normal histological features.<br/>Conclusions: The present study demonstrates that rosuvastatin triggered a series of protective mechanisms against colistin-induced nephrotoxicity through modulating miR-205 and EGLN2 expression. It’s suppressive effect on both ATF4/ CHOP as well as PHLPP2 / Akt / GSK3 β / Fyn kinase trajectories endorsed Nrf2 activity to substantiate its antioxidant and anti-apoptotic capacities. Accordingly, it retrieved normal renal function and structure and prevented further renal disease progression and development into chronic kidney disease (CKD).  ينتمي كوليستين إلى فئة المضادات الحيوية متعددة بولي ببتيد المعروفة باسم بوليمكسينات والتي أظهرت فعالية كبيرة ضد العدوى الناتجة من البكتيريا سالبة الجرام المقاومة لمضادات حيوية متعددة.  ومع ذلك، أقتصر استخدامه السريري على المرضى في المستشفيات الذين يعانون من التهابات الرئوية المميتة وذلك بسبب آثاره الجانبية السامة علي الكلى.  وترجع السمية الكلوية للكوليستين على وجود حمض د-أمينوبوتيريك وبعض الأحماض الدهنية التي تزيد من امتصاصه من قبل الأنابيب الكلوية، كما أن تركيبه الكيميائي يعيق انتشاره عبر غشاء البلازما مما يؤدي الى تراكمه في خلايا الأنابيب الكلوية ومن ثم إلى تنشيط الموت المبرمج للخلايا المعتمد على تنشيط الكاسبيز استجابة للإجهاد التأكسدي واجهادات الشبكة الاندوبلازمية.  وبالتالي، هناك حاجة ملِحة إلى إيجاد دواء للتخفيف من الإصابة الكلوية الحادة الناجمة عن الكوليستين بحيث يمكن استخدامه بشكل آمن كمضاد حيوي للحالات العاجلة. <br/><br/> يعد روسوفاستاتين من أكثر الأدوية استخداما من عائلة الستاتين.  وأثبت أن روسوفاستاتين له قدرة وقائية ضد القصور الكلوي الحاد الناجم عن الأدوية مثل الأمينوغليكوزيدات والأميكاسين.  كما أظهر روسوفاستاتين مع سيمفاستاتين تأثير وقائي ضد السمية الكلوية الحادة الناجمة عن سيسبلاتين.  وقد ظهرت قدرات روسوفاستاتين كمضاد للأكسدة ومضاد للالتهابات بوضوح من خلال حمايته ضد قصور الكبد والكلى الناجم عن بعض الأدوية مثل فيبرونيل وبيروكسيكام. 
<br/><br/>
<br/><br/><br/>Text in English and abstract in Arabic & English. 
<br/><br/><label>Subjects--Topical Terms: </label><br/>Toxicology
<br/><br/><label>Subjects--Index Terms: </label>Colistin  Endoplasmic reticulum stress  MiR-205, Nrf2  oxidative stress  PHLPP2  Rosuvastatin  Endoplasmic reticulum stress  MiR-205  Nrf2  oxidative stress  PHLPP2  Rosuvastatin 
<br/><br/><label>Dewey Class. No.: </label>615.9