TY  - BOOK
AU  - Rehab Fawzi Ahmed Ali Abdel Moneim,
AU  - Nagwa Mohamed Abd El Gawad
AU  - Walaa Ramadan Mahmoud 
AU  - Mona Fikry Said 
TI  - Design, synthesis and biological evaluation of  some pyrazole derivatives as carbonic  anhydrase inhibitors
U1  - 615.19 
PY  - 2023///
KW  - Pharmaceutical Chemistry
KW  - qrmak
KW  - Pyrazole
KW  - Benzenesulfonamides
KW  - Carbonic anhydrase inhibitors
KW  - Anticancer
N1  - Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2023; Bibliography: pages 162-185.; Issues also as CD
N2  - The present study aimed to design potent carbonic anhydrase inhibitors (CAIs) based on pyrazole benzenesulfonamide core. Fifteen series of substituted pyrazole benzenesulfonamide compounds were synthesized via tail approach strategy where the pyrazole benzenesulfonamide head carry variable tail groups; sulphamoyl IVa-e, XIVa-e and XVIIIa-c, its bioisosteric carboxylic acid VIa-e and XIe, ethyl carboxylate ester VIIIa-e, XIVa-e and XIXa-e as potential prodrugs, isothiazole ring X, hydrazide XXe, hydroxamic acid derivatives XXIa-e, semicarbazide derivatives XXIIa-c,e, thiosemicarbazide derivatives XXIIIa-e and their cyclized derivatives thiadiazole XXIV and triazole XXV. All candidates were investigated for their carbonic anhydrase (CA) inhibitory activity against two human CA isoforms hCA IX and hCA XII compared to acetazolamide (AAZ) and were assessed for their anticancer activity against 60 cancer cell lines according to the US NCI protocol. Ten compounds IVb, VIb, VId, VIe, VIIIb, XIVe, XVIIIc, XIXb, XIXe and XXIb revealed significant inhibitory activity against both isoforms hCA IX and hCA XII, while XIVa and XVIe showed significant inhibitory activity against hCA IX only and compounds VIIIe, XIXd, XXId and XXIe showed significant inhibitory activity against hCA XII only; تعد الكربونيك انهيدريز عائلة كبيرة من الإنزيمات المعدنية فى كل مكان و التى تشارك فى العديد من العمليات الفسيولوجية و المرضية. تقليديا، تم تطبيق تثبيط الكربونيك انهيدريز سريريا فى تطوير عوامل مدرة للبول و مضادات الجلوكوما، مع الاستخدام اللاحق لمثبطاتها او منشطاتها لعلاج مجموعة واسعة من الاضطرابات الأخرى؛ مثل السمنة والسرطان و هشاشة العظام و الالتهابات البيكتيرية و الفطرية و كذلك مرض الزهايمر.
استهدفت الدراسة الحالية إلى تصميم مثبطات للكربونيك انهيدريز القوية اعتمادا على نواة البيرازول بنزين سلفوناميد. و تم تصنيع خمسة عشر سلسلة من مركبات البيرازول بنزين سلفوناميد المستبدلة تحمل مجموعات متغيرة؛ سلفامويل IVa-e، XIV1-e و XVIIIa-c ، حمض الكربوكسيل الأيزوستيرى VIa-e و XIe، ايثايل كاربوكسليت ايستر VIIIa-e، XIVa-e و XIXa-e كعقاقير أولية محتملة، حلقة ايزوثيازول X، هيدرازايد XXe، مشتقات حمض الهيدروكساميك XXIa-e، مشتقات السيميكربازيد XXIIa-c,e، مشتقات الثايوسيميكربازيد XXIIIa-e و مشتقاتها الحلقية ثيادايازول XXIV و ترايازول XXV. 
تم فحص جميع المرشحين لنشاطهم المثبط للكربونيك انهيدريز (CA) ضد نوعين بشريين من الكربونيك هنهيدريز هما hCA IX و hCA XII مقارنة مع اسيتازولاميد (AAZ) و هذا بلإضافة لتقييم نشاطهم المضاد للسرطان ضد 60 خط من الخلايا السرطانية وفقا لبروتوكول NCI الأمريكى. كشفت المركبات IVb ، VIb، VId، VIe، VIIIb، XIVe، XVIIIc، XIXb، XIXe و XXIb عن نشاط مثبط كبير ضد كل من hCA IX و hCA XII، بينما أظهر المركبين XIVa و XVIe نشاطا مثبطا كبيرا ضد hCA IX فقط، اما المركبات VIIIe، XIXd، XXId و XXIe اظهروا نشاطا مثبطا كبيرا ضد hCA XII فقط مقارنة بالاسيتازولاميد كدواء مرجعى يسلط الضوء على هذه المركبات كأدوية مضادة للسرطان. كشف المركب VIIIe عن نشاطا ملحوظا ضد خط خلايا سرطان الجهاز العصبى المركزى (SF-539; TGI = 5.58 μM)، خط خلايا سرطان الكلى (786-0; TGI = 4.32 μM) و خط خلايا سرطان الثدى (HS 578T; TGI = 5.43 μM). لذلك، تعرض المركب VIIIe لتحليل دورة الخلية و مقايسة موت الخلايا المبرمج فى هذه خطوط الخلايا حيث تم تقييمه من خلال تحليل التدفق الخلوى على خطوط خلايا سرطان الكلى 786-0، خط خلايا الجهاز العصبى المركزى SF-539 و خط خلايا سرطان الثدى HS 578T عند GI50 المحددة (0.45 μM، 0.89 μM و 1.18 μM، على التوالى). كما كشفت عن زيادة نسبة موت الخلايا فى 786-0 (53.19 %)، SF-539 (46.11 %) و HS 578T (43.55 %)  مقارنة بخلايا التحكم  (2.07 %، 2.64 % و 2.52 %، على التوالى). ايضا تم إجراء نمذجة جزيئية للمكبات مع التنبؤ ب ADME  لتوضيح تفاعل المشتقات القوية مع النقاط الساخنة للموقع النشط ل hCA IX  و hCA XII  جنبا  إلى جنب مع التنبؤ بخصائصها الفيزيائية و الحركية الدوائية

ER  -