Synthesis and anticancer evaluation of some new 4,6-disubstituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors /
/ تشييد وتقييم مضاد للسرطان لبعض مشتقات 6,4- ثنائي مستبدل الكينازولين كمثبطات للتيروزين كيناز
by Aya Hassan Ibrahim Hassan Othman ; Supervised by Prof. Dr. Safinaz El-Sayed Abbas, Dr. Ayman Abdel Fattah Bastawy Farag.
- 114 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2023.
Bibliography: pages 89-111.
The present study involves the design and synthesis of twenty compounds of 6-nitro-4-substituted quinazoline derivatives VIa-f, VII, VIII, IXa-f, X, XI, XII, XIII, XIV and XV belonging to two parts. All compounds were evaluated for their EGFR inhibitory activity compared to gefitinib. Compounds VIc, VIII, IXf, XI and XV showing potent enzyme inhibition were further screened for their in vitro cytotoxicity against two human cancer cell lines: HCT116 (colorectal cancer cell) and A549 (lung cancer cell), in addition to normal fibroblast cell (WI-38) relative to gefitinib, whereas compound VIc showed a superior cytotoxicity towards HCT116 (IC50 = 0.007 μM) in comparison to gefitinib (IC50 = 1.69 μM) and compound XV revealed a cytotoxic efficacy against A549 cell line (IC50 = 0.256 μM) relative to gefitinib (IC50 = 0.008 μM). Therefore, these compounds were subjected to cell cycle analysis and apoptotic assay. Moreover, a molecular modeling study was performed to figure out the interaction of the most potent derivatives with the active site of EGFR-TK in addition to ADME prediction of their physicochemical, ADME and pharmacokinetic properties مرض السرطان تنمو فيه بعض خلايا الجسم بشكل لا يمكن السيطرة عليه وتنتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم. وهناك العديد من مشتقات الكينازولين المعروفه بأنها تمتلك انشطة مضادة للسرطان ومثبطة لانزيم ال EGFR ، ذلك الانزيم يشارك في مسارات الخلايا التي تتحكم في انقسامها وبقائها. في بعض الأحيان ، تؤدي الطفرات (التغييرات) في جين EGFR إلى تكوين بروتينات EGFR بكميات أعلى من المعتاد في بعض أنواع الخلايا السرطانية. يؤدي هذا إلى انقسام الخلايا السرطانية بسرعة أكبر. يتم استخدام الأدوية التي تثبط بروتينات EGFR كهدف جذاب لتطوير الادوية المضادة للسرطان. تنتمي معظم الجزيئات الصغيرة التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء (FDA) لتثبيط EGFR إلى مشتقات الكينازولين. وفقًا لذلك ، تصف الدراسة الحالية تصميم وتشييد عشرون مركبًا من سلسلة 6- نيترو 4-مستبدل الكينازولين على جزئين. يحتوي الجزء الأول على تشييد أربعة عشر مركبا VIa-f ، VII ، VIII و IXa-f . وقد تم تحقيق الاستبدال في الموضع 4 إما عن طريق دمج الشالكونات للحصول منها على VIa-f أو اريلليدين عبر فاصل فينيل امينو للحصول على IXa-f. تم تقييم المركبات التي تم تشييدها من حيث نشاطها المثبط لـ EGFR. حيث أظهرت ثلاث مركبات VIc و VIII و IXf تثبيطا عاليا على انزيم EGFR بكميات أعلى مقارنة بـ geftinib (IC50 = 0.199 µM) . لذلك تم انتقاء هذه المركبات لدراسة فاعليتها كمضادات للسرطان على نوعين من الخلايا السرطانية: HCT116 (سرطان القولون والمستقيم) و A549 (سرطان الرئة) ، بالإضافة إلى الخلايا الليفية الطبيعية (WI-38) مقارنة بـ gefitinib كدواء مرجعي. حيث أظهروا سمية خلوية كبيرة. يتضمن الجزء الثاني اشتقاق مركبات من مركبات الهيدرازينيليدين VIII الذي أظهر قدرته الفائقة على تثبيط EGFR (IC50 = 0.0095 µM) وذلك لتحضير المركبات X وXI وXII. وقد تم إنجاز ذلك من خلال تفاعل مركب الهيدرازينيليدين VIII مع 4-كلوروفينيل إيزوسيانات وكلوريد البنزويل وأنهيدريد الفثاليك للحصول على X وXI وXII على التوالي. كما تعتمد طريقة أخرى على تفاعل مركب VII مع هيدروكسيل أمين HCl، فينيل هيدرازين وثيوسيميكاربازيد لتشييد XIII، XIV وXV على التوالي. تم أيضًا اختبار المركبات X-XV لتثبيط انزيم ال EGFR حيث أظهر المركبان XI وXV تثبيطًا ملحوظًا للإنزيم (IC50 = 0.136 and 0.61 µM) على التوالي. وقد كشفت السمية الخلوية في المختبر لـ XI وXV عن النشاط المتفوق لـ XV ضد A549 وHCT116 (IC50 = 0.256 and 0.288 µM)على التوالي. تم اختيار المركبات الأكثر نشاطًا VIc و XV لتحليل دورة الخلية و دراسة برمجة موت الخلية. علاوة على ذلك أجريت نمذجة جزيئية لدراسة الإرساء الجزيئي لبعض المركبات الجديدة المختارة داخل الموقع النشط للإنزيم مع توقع خصائصهم الفيزيائية والكيميائية والحركية الدوائية.