TY  - BOOK
AU  - Eman Shafik Zaki Abd-El-Aziz Salim, 
AU  - Mohammed Farrag El-Yamany
TI  - Activating autophagy as a possible pharmacological target in experimentally induced depression in ovariectomized rats
U1  - 615.1 
PY  - 2024///
KW  - Durgs
KW  - qrmak
KW  - autophagy pathway
KW  - anti-inflammatory
KW  - pharmacological
KW  - experimentally
KW  - ovariectomized
N1  - Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024; Bibliography: pages 104-141.; Issues also as CD
N2  - Aims: Roflumilast, a well-known phosphodiesterase-4 (PDE-4) inhibitor, possess an anti-inflammatory activity with approved indications in chronic obstructive pulmonary disease. This study aimed to evaluate the neuroprotective role of roflumilast in ovariectomy (OVX)-induced depressive-like behavior in female rats and to shed light on a potential autophagy enhancing effect. Main methods: Rats were randomly divided into four groups: sham, OVX, OVX + roflumilast (1 mg/kg, p.o), and OVX + roflumilast + chloroquine (CQ) (50 mg/kg, i.p). Drugs were administered for 4 weeks starting 2 weeks after OVX. Key findings: Roflumilast improved the depressive-like behaviors observed in OVX rats as evidenced by decreasing both forced swimming and open field immobility times while, increasing % sucrose preference and number of open field crossed squares. Histopathological analysis provides further evidence of roflumilast's beneficial effects, demonstrating that roflumilast ameliorated the neuronal damage caused by OVX. Roflumilast antidepressant potential was mediated via restoring hippocampal cAMP and BDNF levels as well as down-regulating PDE4 expression. Moreover, roflumilast revealed anti-inflammatory and anti-apoptotic effects via hindering TNF-α level and diminishing Bax/Bcl2 ratio. Roflumilast restored the autophagic function via up-regulation of p-AMPK, p-ULK1, Beclin-1 and LC3II/I expression, along with downregulation of p62 level and p-mTOR protein expression. The autophagy inhibitor CQ was used to demonstrate the suggested pathway. Significance: The present study revealed that roflumilast showed an anti-depressant activity in OVX female rats via turning on AMPK/mTOR/ULK1-dependent autophagy pathway; and neurotrophic, anti-inflammatory, and anti-apoptotic activities. Roflumilast could offer a more secure alternative to hormone replacement therapy for postmenopausal depression treatment; يعد نموذج إنقطاع الطمث الجراحي المستحدث بإستئصال المبيض الثنائى فى الجرذان (OVX) "المعيار الذهبي" في دراسة تأثير نقص هرمون الأستروجين. والذى يترتب علية ظهور أعراض الإكتئاب المصاحب لإنقطاع الطمث الناتج عن نقص الأستروجين ، وأيضاً يعد نموذجاً فعالاً لتقييم فعالية الأدوية المضادة للإكتئاب. 
إن عقار الروفلوميلاست الذى يعرف جيداً بأنة عقار مثبط  لإنزيم ثنائى الإيستريزالمفسفر -4 (PDE4) والذى  له استخدامات معترف بها لمعالجة أمراض الإنسداد الرئوي المزمنة (COPD) ويتميز بالخصائص المانعة للإلتهاب المصاحبة لذلك.  وبناءاً على ذلك فلقد كان الغرض من هذه الدراسة هو إستكشاف التأثيرات العصبية الوقائية لعقار الروفوميلاست في إناث الجرذان مستئصلة المبيض الثنائى والتي تظهر سلوكاً شبيهاً بإكتئاب ما بعد إنقطاع الطمث فى الإناث، والكشف عن الدور المحتمل لتثبيط إنزيم  ثنائى الإيستريزالمفسفر -4  (PDE4) وما يترتب علية من تنشيط  لعملية الإلتهام الذاتي.
ومن ثم تم توزيع ستين من إناث الجرذان عشوائياً على أربع مجموعات، كل منها يحتوي على 15 جرذاً. وقد تعرضت الحيوانات إما لإستئصال المبيضين (OVX) عن طريق الإزالة الثنائية للمبيض أو من دون إستئصال أياً من المبيضين وذلك بتطبيق كافة الخطوات المتبعة فى جراحة الإستئصال دون القيام بالإستئصال فعلياً لأى من المبيضين. وقد أُعطيت مادة روفلوميلاست (1 مجم/كم؛ عن طريق الفم) مرة واحدة في اليوم لمدة شهر واحد ابتداءً من أسبوعين بعد التعافي من إستئصال المبيضين أو من إجراء الجراحة دون إستئصال . وقد تمت دراسة النشاط الحركى للجرذان بإستخدام إختبار المجال المفتوح وإختبار السباحة القسرية لتقييم السلوك الإكتئابي. وعلاوة على ذلك، أُجري أيضاً تقييم لإنعدام الإحساس بالشغف نحو شرب المحلول السكرى عن الماء العادى عن طريق إجراء إختبار تفضيل السكروز.
ولقد أُجريت هذة التقييمات السلوكية بعد مرور 6 أسابيع من إجراء عملية إستصال المبيض الثنائية أو العمليات التى تحاكى عملية الإستئصال دون إستئصال حقيقى وأيضا بعد 4 أسابيع من العلاج اليومي بالروفلوميلاست وحده أو مع الحقن المتزامن لمادة الكلوروكين (CQ) (50 ملجم/كجم؛عن طريق الحقن بالغشاء البريتونى فى البطن)، والذى يعد مانع و مثبط لعملية الإلتهام الذاتي. 
وقد أستخدمت الأنسجة المتجانسة من نسيج الشق الحصين فى قياس معدلات بروتينcAMP ، قياس عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)، عامل النخر الورمي ألفا (TNF-α)، ومؤشرات موت الخلايا المبرمج المتمثلة فى قياس نسبة التعبير الجينى لكل من Bcl2 و أيضا المرتبطة بالبروتين-X (Bax)، ونسبتهما معاً Bax/Bcl2.
وأيضاً تم تقييم أثر الروفلوميلاست على عملية الإلتهام الذاتى عن طريق تقييم محتويات الشق الحصين مما يلي:  AMPK، إنزيم ثنائى الإيستريزالمفسفر -4 (PDE4)، mTOR، ULK-1، Beclin-1، LC3-I، LC3-II وكذلك نسبتهما معاً  LC3II/I و أخيراً قياس معدلات بروتين p62 بالإضافة إلى الفحص التشريحى الميكرسكوبى لنسيج الشق الحصين
ER  -