Deploying nutritional immunity to fight Acinetobacter baumannii infections associated with obesity and hyperlipidemia /
استنفار المناعة الغذائية لمحاربة عدوى الاسينيتوباكتر بومانياي المصاحبة للسمنة وارتفاع دهون الدم /
by Walaa Gamal Fahmy Mohamed ; Supervision Prof. Dr. Ahmed Sherif Attia, Prof. Dr. Omneya Mohamed Helmy, Prof. Dr. Noha Moh0amed Elhosseiny.
- 95 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2024.
Bibliography: pages 71-90.
Obesity and hyperlipidemia are the primary initiating factors of a plethora of direct and indirect conditions that boost hospital admissions, and the superbug crisis is worse than feared. Lately, Acinetobacter baumannii has emerged as a significant hospital-acquired pathogen, especially in the intensive care units. Being characterized by multidrug resistance makes treatment challenging, putting it at the forefront of the priority list of pathogens urgently to be addressed, as declared by the World Health Organization. Lipid-degrading enzymes are indispensable virulence factors for A. baumannii and are anticipated to be of great importance, particularly in hyperlipidemic patients. Therefore, deploying nutritional immunity by depriving A. baumannii of essential nutrients (host lipids) could be a non-conventional alternative for treating A. baumannii infections. In this study, we aimed to benefit from naturally occurring or synthetic antihyperlipidemic agents. This involved investigating their potential antimicrobial effects, which could hinder bacterial viability, or their anti-virulence (anti-lipolytic) properties. The latter could block microbial utilization of host lipids and affect bacterial virulence. This approach should impart less selective pressure on A. baumannii AB5075 and help combat the antibiotic resistance crisis. Accordingly, screening of Camellia sinensis (green tea) extract, gemfibrozil, and some of its conjugates revealed that quercetin, a secondary metabolite isolated from the methanolic fraction of the green tea extract, has the highest in vitro antimicrobial (effective inhibitory concentration = ≤420 μg/mL) and anti-lipolytic activities (IC50 = 56.97 ± 18.92 μg/mL). Triton WR-1339 was used to create a hyperlipidemia model in C57BL/6 mice, followed by inducing pneumonia. A. baumannii flourished in the hyperlipidemic mice, with a 1.5-log10 higher bacterial burden in the lungs of hyperlipidemic mice than mice with a normal lipid profile. The intraperitoneal administration of PEGylated liposomes of quercetin (5 mg/kg) reversed that outcome, with around a 2-log10 reduction in bioburden to be equivalent to that of the mice with a normal lipid profile. In conclusion, quercetin is a novel anti-virulent agent against A. baumannii AB5075 with an anti-lipolytic activity that could be used as adjuvant therapy with antibiotics to combat A. baumannii infections in hyperlipidemic patients. برزت بكتيريا الاسينيتوباكتر بومانيياي على مستوى العالم باعتبارها واحدة من أكثر مسببات الأمراض إثارة للقلق بالنسبة لمؤسسات الرعاية الصحية، وخاصة في وحدات العناية المركزة حيث يكون المرضى الذين يعانون من ضعف المناعة والمصابين بأمراض خطيرة أكثر عرضة للإصابة بالعدوى. وتتميزهذه البكتريا بقدرة ملحوظة على البقاء على المدى الطويل في المستشفيات واكتسبت مقاومة لبروتوكولات مكافحة العدوى وحتى المضادات الحيوية التي تستخدم كملاذ أخير لعلاج حالات العدوى. ونتيجة لذلك، فإن مجموعة واسعة من حالات عدوى المستشفيات الشديدة، وخاصة الالتهاب الرئوي المرتبط بجهاز التنفس الصناعي والتهابات مجرى الدم، يمكن أن تؤدي إلى معدلات وفيات مرتفعة للغاية. بالإضافة إلى ذلك، أصبحت الأمراض غير المعدية أكثر انتشارًا في كل من الدول المتقدمة والنامية، بما في ذلك السمنة وفرط دهون الدم. إلى جانب عواقبها طويلة المدى على صحة القلب والأوعية الدموية، فإنها ترتبط بضعف الجهاز المناعي، مما قد يجعل الأفراد أكثر عرضة للإصابة بالعدوى مع مضاعفات أسوأ في المستشفيات. تتميز بكتيريا الاسينيتوباكتر بومانيياي بعدة سمات تسمح لها بالتكيف مع البشر كمضيفين. حيث يمكنها الالتصاق بالخلايا البشرية الظهارية والبطانية واستعمارها وغزوها عن طريق استخدام مجموعة الإنزيمات المحللة للدهون، مثل الليباز والفوسفوليباز. وبالتالي، فإن السمنة وفرط دهون الدم تعني الإفراط في وفرة العناصر الغذائية لبكتيريا الاسينيتوباكتر بومانيياي التي قد تعزز التسبب في المرض. لذلك، فإن الهدف العلاجي الذي ركزنا عليه هنا هو الإنزيمات البكتيرية المحللة للدهون (الليباز). أحد الأساليب هي فحص العوامل المضادة لفرط دهون الدم، سواء كانت متاحة تجاريًا أو مذكورة في المقالات العلمية المنشورة، بحثًا عن نشاط مزدوج مضاد للميكروبات/مضاد للإنزيمات البكتيرية المحللة للدهون لبكتيريا الاسينيتوباكتر بومانيياي. ويعني هذا الأخير منع آلية الضراوة للإنزيمات البكتيرية المحللة للدهون تجاه دهون العائل كنوع من المناعة الغذائية التي تهدف إلى حرمان العامل الممرض من عنصر غذائي أساسي. لتحقيق هذا الهدف، قمنا بدراسة نشاط المستخلصات العشبية لنباتات كاميليا سينينسيس (الشاي الأخضر)، صنوبر كنارينسيس، صنوبر كناري، سرو لوسيتاني، سرو أريزوني، بالإضافة إلى الدواء المضاد لفرط دهون الدم المتوفر صناعيًا ، جيمفيبروزيل .(G) على الرغم من عدم الكشف عن نشاط واضح مضاد للميكروبات، إلا أن النشاط الواعد المضاد للإنزيمات البكتيرية المحللة للدهون شجع المزيد من عمليات التجزئة الموجهة بيولوجيًا لعزل المركبات النقية التي من المحتمل أن تكون مسؤولة عن التأثيرالمثبط للإنزيمات البكتيرية المحللة للدهون لهذه المستخلصات. أثبتت التجارب والتحاليل أن المركب الواعد التأثير المثبط للإنزيمات البكتيرية المحللة للدهون هو الكيرسيتين، المعزول من مستخلص الشاي الأخضر، وبالتالي تم صياغته على شكل جسيمات دهنية PEGylated liposomes وذلك للتغلب على قابليته المنخفضة للذوبان، والامتصاص، والاستقرار الكيميائي، والتوافر البيولوجي. تم تقييم التأثير المحتمل المضاد للضراوة للكيرسيتين ضد عدوى بكتريا الاسينيتوباكتر بومانيياي في الفئران التي تعاني من فرط دهون الدم. أظهر نموذج عدوى الالتهاب الرئوي في الفئران C57BL/6 أن فرط دهون الدم، وخاصة فرط الدهون الثلاثية، أعطى ميزة استعمار وتكاثر أعلى لبكتيريا الاسينيتوباكتر بومانيياي AB5075 في الرئة. مما يشير إلى أن الإنزيمات البكتيرية المحللة للدهون يمكن أن تكون عامل ضراوة مساهمًا في مثل هذا العائل. تم عكس هذا التأثير بعد إعطاء الفئران مركب الكيرسيتين داخل الجسيمات الدهنية PEGylated liposomes، حيث كان عدد الخلايا البكتيرية في الفئران المصابة ذات فرط دهون الدم المعالجة بالكيرسيتين مشابهًا مرة أخرى لتلك الموجودة في الفئران ذات المستويات الطبيعية لشحميات دم. تمهد هذه الدراسة الطريق للبحث المستقبلي في الأساس الجزيئي للتفاعل بين إنزيمات الاسينيتوباكتر بومانيياي المحللة للدهون ومثبطات الليباز المحتملة، وإمكانية الجمع بين مثبطات الليباز والمضادات الحيوية لإدارة أفضل للعدوى، وإنقاذ الأرواح، وخفض التكاليف الرعاية الصحية في المستشفيات.