Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 121-136.

Interestingly, familial and non-familial BC patients were shown to have
either IDC or DCIS in comparison to ILC yet there was no significant
difference (P=0.079).
Remarkably, there was a significant difference among familial and nonfamilial
BC patients who received HT (P=0.038) in single or more than
one exon mutation in both genes: BRCA1 and BRCA2.
Furthermore, statistical analysis revealed that there was a significant
difference (P=0.018) among tumor stages I, II and IV in the presence of
multiple P53 exon mutations in familial and non-familial BC patients.
Herein, a total of 112 deleterious mutations were identified in BRCA1
(52 mutations), BRCA2 (24 mutations) and P53 (36 mutations) by Sanger
sequencing. Most of the deleterious mutations recognized were frameshift,
synonymous, non-synonymous and intronic mutations. A total of 32
frameshift mutations comprised as 14, 6 and 12 mutations in BRCA1,
BRCA2 and P53 respectively.
While a total of 21 nonsynonymous mutations were found as 7,13 and 1 in
BRCA1, BRCA2 and P53 respectively. As for synonymous mutations they
were found as 2 and 5 in BRCA1 and BRCA2 respectively. A total of 52
intronic mutations were found in BRCA1 exons 11, 13 and 20 represented
as 9, 2 and 18 respectively. While P53 gene exons 5 and 8 constituted of
intronic mutations represented as 3 and 20 respectively.
Deleterious mutations identified in BRCA1 gene exon 11 and 13 and 20
were all found to be intronic mutations with a likelihood of affecting
binding sites for transcription factors. This was most likely found in variant
g.34708 T>W(T/A) (66.6%) for exon 11. Mutations in BRCA1 exon 19
were most likely found in a coding sequence regions mostly found in
c.5345delA (35.7%) and c.T5320C (42.85%). Moreover, c.5337delA
English Summary
134
(21.42%) mutation is suggested to be a novel mutation since it was not
reported previously on ExAC, 1000G, gnomAD or Clinvar.
All of the deleterious mutations recognized in BRCA2 gene exon 11F
were likely to be found in a coding sequence regions mostly found as
c.3528delA (50%) and 3840T>G (53.8%). Moreover, 5 mutations are
suggested to be a novel mutation since they were not reported previously
on ExAC, 1000G, gnomAD or Clinvar.
Frameshift mutations in P53 gene exon 5 mostly found in c.813insC
(72.7%) which was reported by SIFT and Clinvar to be damaging
mutation. While exon 8 mutations where all found to be intronic (mostly
found in g.13879delT (45%)), yet there is likelihood of affecting binding
sites for transcription factors.
In conclusion HRM is a cost effective, sensitive, fast and very useful
tool to screen for mutations in high penetrance BC genes; BRCA1, BRCA2
and P53 among Egyptian BC Women. Moreover, herein in this study the
light was shed on new hot spot mutations among the Egyptian population
that needs larger patients sample to be studied since all research findings
underline the importance of the development of Egyptian BC mutational
database taking into consideration some clinical and pathological criteria
that can help in treatment modalities.

: زاد معدل الإصابة بسرطان الثدي زيادة كبيرة بين النساء في مصر التي تمثل نسبه 32٪ من حالات السرطان. على الرغم من أن سرطان الثدي يمكن اعتباره مرضًا يمكن علاجه بشكل كبير عند اكتشافه مبكرًا. ومع ذلك، بسبب الوضع الاقتصادي الهش في الشرق الأوسط ونقص الوعي، تتميز النساء بالتشخيص المتأخر، وبالتالي، هناك حاجة ملحة لأداة إنذار مبكرة رخيصة. لذلك، كان الهدف من الدراسة الحالية هو إنشاء تقنية(HRM) كأداة تنبؤ اقتصادية لتحديد الطفرات الضارة في BRCA1 و BRCA2 و P53 .
المرضى والطرق: تم استخراج الحمض النووي الجيني من 150 مريضًا مصريًا للاختبار الجيني الجزيئي باستخدام HRM لـBRCA1(exons 11,13,19,20) ، BRCA2 (exons 11)، و P53 (exons 5,7,8) التي تم تقسيمها على النحو التالي: 50 عينة عائلية ، و 50 عينة غير عائلية و 50 حاله سليمه ليس بها سرطان ثدي. بناءً على نتائج فحص الطفرات التي تم الحصول عليها من HRM، تم بعد ذلك اختيار العينات لتسلسل سانجر. بعد ذلك، تم تحليل الطفرات التي تم الحصول عليها باستخدام برامج مختلفة مثل Polyphen و Clinvar و SIFT لتحديد مسببات الطفرات.
النتائج : تم فحص 552 طفرة بواسطة تقنية HRM بين جميع المرضى. كشف التحليل الإحصائي للرابط المحتمل بين وجود واحد أو أكثر من الإكسونات بين الجينات BRCA1 و BRCA2 و P53 أنه تم العثور على مستقبل هرموني PR له أهمية كبيرة في وجود طفرة متعددة من إكسونات في BRCA1 ، و وجد أن المرضى الذين تلقوا العلاج الهرموني لديهم اختلاف كبير بالمقارنة مع مرضى سرطان الثدي الذين لم يتلقوا. بالإضافة إلى ذلك، 112 طفرة ضارة في BRCA1، BRCA2 وP53 وجدت في الغالب على أنها طفرات مترادفة وغير مترادفة. فيما يتعلق بـ BRCA1، تم العثور على معظم الطفرات على أنها (c.5345delA (35.7٪ والتي يُقترح أيضًا أن تكون طفرة جديدة. بالإضافة إلى ذلك، تم اقتراح 5 طفرات ضارة تم التعرف عليها في إكسون الجين BRCA2 11F كطفرة جديدة نظرًا لعدم الإبلاغ عنها مسبقًا.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.