Synthesis and biological evaluation of new derivatives of pyridazinone-based scaffold as anticancer agents / by Haidy Hany Abdel Momen Abdel Hamid El-Zoheiry ; Supervised by Prof. Dr. Doaa Ezzat Abdel Rahman, Dr. Heba Abdelrasheed Abdelkhalek, Dr. Eman Rafaat Mohammed Kamal.

Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 107-132.

Appertaining to its paracrine and autocrine signaling loops, VEGFR-2 succeeded in
grabbing attention as one of the leading targets in cancer treatment. Based on the foregoing and
our comprehensive studies regarding pharmacophoric features and activity of sorafenib, novel
phenylpyridazinone based VEGFR-2 inhibitors IV, VIa-e, VIIa,b, IXa,b, XIIa-c, XIIIa,b,
XIVa,b, XVa,b, and XVIIa-d were designed and synthesized. An assortment of biological
assays was conducted to assess the antiangiogenic and apoptotic activities of the synthesized
derivatives. In vitro VEGFR-2 kinase assay verified the inhibitory activity of the synthesized
derivatives with IC50 values from 49.12 to 418.00 nM relative to the reference drug sorafenib
(IC50 = 81.80 nM). Antiproliferative activity against HUVECs revealed that compounds XIIc
and XIIIa possessed superior activity (IC50 values = 11.54 and 12.39 nM, respectively) in
comparison to sorafenib (IC50 = 23.25 nM). Lastly, for the purpose of appraising their
antiproliferative effect, derivatives XIIc and XIIIa were exposed to cell cycle analysis,
apoptotic, cell invasion and migration assays in addition to determination of VEGFR-2 in
protein level. Moreover, cytotoxicity as well as selectivity index against WI-38 cell line was
measured to examine safety of derivatives XIIc and XIIIa. After that, molecular docking study
was executed on the top five compounds in the in vitro VEGFR-2 kinase assay VId, XIIc,
XIIIa, XIVa and XVIIc to get a deep perception on binding mode of the synthesized
compounds and correlate the design strategy with biological results. Finally, physicochemical,
pharmacokinetic properties, and drug-likeness studies were performed on the top five
derivative in in vitro VEGFR-2 kinase assay

يطلق اسم السرطان على عدد من الامراض المجتمعة التى تتميز بالانقسام الغير المنضبط والغير منسق والغير مرغوب فيه للخلايا. وعلى الرغم من وجود انواع كثيرة من السرطانات الا ان كل انواع السرطانات تتسم بسمة واحدة وهى النمو الغير طبيعي للخلايا. للسرطان العديد من الاسماء منها الخباثة او الورم الخبيث وايضًا العديد من الخطط التكتيكية لتعزيز نموه والحفاظ على خلاياه السرطانية من الهلاك. يعد "مستقبل عامل النمو البطاني الوعائي- ٢" واحدًا من اهم البروتينات المستهدفة لعلاج الاورام السرطانية. لقد اثبتت الدراسات ان "مستقبل عامل النمو البطاني الوعائي- ٢" لا يؤثر فقط على نمو وتعزيز بناء الاوعية الدموية للخلايا السرطانية بل يؤثر ايضا على الخلايا السرطانية نفسها عن طريق التحكم فى العديد من الانشطة البيولوجية السرطانية اهمها تثبيط موت الخلايا المبرمج والتأثير على الخلايا الجزعية للاورام. بناءًا على ما سبق ذكره يمكن ان نستنتج ان تثبيط "مستقبل عامل النمو البطاني الوعائي- ٢" من اهم العوامل المضادة للسرطان التى حازت على الكثير من الاهتمام فى مجال البحث العلمى لمضادات السرطانات.
وعلى الجانب الآخر تمثل مشتقات البيريدازينون عائلة مهمة من الحلقات الكيميائية النشطة بيولوجيا التي تجذب اهتمامًا متزايدا من الباحثين نظرًا لخصائصها البيولوجية المتعددة كمضادات لمرض الخرف، مضادات للميكروبات، مضادات لارتفاع ضغط الدم، مضادات للالتهاب بالاضافة الى دورها المميز فى الكثير من مضادات السرطانات.
في ضوء المعلومات الواردة أعلاه، وإستنادًا إلى الحقائق المذكورة، تم تصميم وبناء مشتقات بيريدازينون جديدة كمضادات الخلايا السرطانية بالإضافة إلى إجراء إختبارات الفاعلية البيولوجية لها وتحديد نشاطها ومن ثم تم إستخدام تقنية النمذجة الجزيئية لتوضيح إرتباط هذه المركبات مع الجزء النشيط من "مستقبل عامل النمو البطاني الوعائي- ٢".

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.