Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 132-147.

Huntington’s disease (HD) is an autosomal progressive neurodegenerative disorder characterized by motor and cognitive impairments associated with psychiatric symptoms. Vortioxetine (Vort) is a novel multimodal antidepressant with additional antioxidant and anti-inflammatory properties. The focus of the study was to investigate the potential neuroprotective mechanisms of Vort against 3-nitropropionic acid neurotoxicity in rats. Male Wistar rats were assigned into six groups; group 1 received normal saline (i.p.) while animals in groups 2–6 received the mitochondrial toxin, 3-NP (10 mg/kg/day; i.p.) for 21 consecutive days, in addition to Vort (10 mg/kg/day, p.o.) in group 3, 8-OH DPAT, 0.5 mg/kg/day, i.p., a 5-HT1A receptor agonist, in group 4, ondansetron (OND, 0.5 mg/kg/day, i.p.), a 5-HT3 antagonist, in group 5, and SB-258719 (0.1 mg/kg/day, i.p), a 5-HT7 blocker, in group 6. Vort and 5-HT receptor modulators improved 3-NP-induced motor behavior and coordination in open field, rotarod, and beam walking tests. Additionally, they improved the cognitive function assessed by Morris water maze test. Furthermore, they improved mitochondrial function assessed by striatal succinate dehydrogenase (SDH) activity, peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1α (PGC-1α), mitochondrial transcription factor A (TFAM), and sirtuin-1 (SIRT-1). Glutamate content in striatum, hippocampus, and cortex were reduced in treatment groups suggesting reduced excitotoxicity. Moreover, treatments enhanced many biomarkers involved in cognitive function and synaptic plasticity pathways marked by elevated hippocampal and cortical acetylcholine levels, increased brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels, phosphorylated tyrosine receptor kinase B (pTrKB) receptor expression, as well as the synaptic vesicles proteins, synapsin and synaptophysin levels. Furthermore, oxidative balance was restored in all treatment groups suggesting anti-oxidant properties. In conclusion, Vort amends motor and cognitive anomalies associated with 3-NP neurotoxicity through its multimodal actions and antioxidant effects.

مرض هنتنغتون هو اضطراب تنكسي عصبي مميت يتصف بوجود خلل في الحركة وفقدان التوازن الحركي يصاحبها اختلالات معرفية ونفسية. دواء الفورتيوكسيتين هو دواء مضاد للاكتئـاب ذو آليات عمل فريدة، وله أيضًا خصائص محسنة للمعرفة والإدراك، وخصائص مضادة للإجهاد التأكسدي والالتهاب. تم تصميم هذه الدراسة لاستكشاف التأثيرات المحتملة لعقار الفورتيوكسيتين ضد التغيرات المرضية المحدثة بواسطة حمض النيتروبروبيونيك في الجرذان، بالإضافة إلى معرفة مساهمة بعض الأدوية المعدلة لمستقبلات السيروتونين في تأثير الفورتيوكسيتين. تم استخدام ذكور الجرذان البالغة من فصيلة ويستار وتم تقسيمهم إلى ست مجموعات. حصلت فئران المجموعة الأولى على محلول ملحي عن طريق الحقن البطني. المجموعات من الثانية إلى الخامسة تلقت حمض النيتروبروبيونيك بجرعة قدرها 10 ملجم/كجم/اليوم عن طريق الحقن البطني، بالإضافة إلى دواء الفورتيوكسيتين بجرعة قدرها 10 ملجم/كجم/اليوم عن طريق الفم في المجموعة الثالثة، و دواء 8 هيدروكسي ثنائي بروبيل 2-أمينوتترالين بجرعة قدرها 5 ,0 ملجم/كجم/اليوم في المجموعة الرابعة، ودواء الأوندانسيترون بجرعة قدرها 5 , 0 ملجم/كجم/اليوم عن طريق الحقن البطني في المجموعة الخامسة، ودواء اس ب 258799 بجرعة قدرها 1, 0 ملجم/كجم/اليوم عن طريق الحقن البطني. تم إعطاء جميع الأدوية لمدة 21 يومًا. أحدث العلاج بالفورتيوكسيتين وكل الأدوية المعدلة لمستقبلات السيروتونين تحسنًا ملحوظًا في السلوك والتوازن الحركي والقدرات المعرفية للجرذان في اختبارات المجال المفتوح، القضيب الدوار، والمشي على ممر ضيق، ومتاهة موريس المائية. أحدث العلاج بالفورتيوكسيتين وكل الأدوية المعدلة لمستقبلات السيروتونين تحسنًا في وظائف الميتوكوندريا عن طريق زيادة نشاط إنزيم سكسينات ديهيدروجيناز، وزيادة منشط البيروكسيسوم المنشط لمستقبلات جاما المركب-ا ألفا وسروتين-1، و عامل النسخ الميتوكوندري أ في الجزء المخطط. أحبط العلاج بالفورتيوكسيتين وكل الأدوية المعدلة لمستقبلات السيروتونين الإجهاد التأكسدي والتحفيز الزائد عن طريق زيادة محتويات جلوتاثيون المختزل وتقليل محتويات المواد التفاعلية لحمض الثيوباربيتيوريك، وتقليل محتويات الغلوتامات في الجزء المخطط، والحصين، والقشرة الدماغية. أحدث العلاج بالفورتيوكسيتين وكل الأدوية المعدلة لمستقبلات السيروتونين زيادة في محتوى عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ وترجمة مستقبل كينازات التيروزين ب المفسفر، بالإضافة إلى زيادة محتوى السينابسين والسينابتوفيسين والأسيتيل كولين في الحصين والقشرة الدماغية؛ هذه المقاييس البيوكيميائية مرتبطة بالتحسن المعرفي الواضح في الجرذان، بالإضافة إلى تخفيف حدة التغيرات المرضية المصاحبة لاختلال الأعصاب في في أنسجة الجزء المخطط والحصين والقشرة الدماغية. يُستنتج من هذه النتائج أن الفورتيوكسيتين قادر على تحسين الأعراض الحركية والمعرفية في مرض هنتنغتون المحدث بواسطة حمض النيتروبروبيونيك عن طريق تحسين عدة مؤشرات بيوكيميائية نتيجة قدرته على تعديل مستقبلات السيروتونين.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in English.