Development and evaluation of topical formulation of a certain hemostatic drug / by Mai Mohamed Mohamed Ismail El Halawany ; Under the supervision of Dr. Randa Latif Aziz, Dr. Mohamed Hassan Hany AbouGhaly

Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 100-119.

Bleeding is considered as a leading cause of death in combat, transportation
accidents, natural disasters, and surgeries. The early management of
hemorrhage is thought to be vital in saving an injured patient. However, this
objective often remains challenging in the most critically traumatized patients.
An ideal hemostatic system should provide rapid hemorrhage control followed
by sustained hemostasis. It can absorb large volumes of exudates, be infection-
resistant, has no cytotoxicity, and does not produce thromboembolic
complications or affect the wound healing cascade.
Over the years, many systems have become commercially available. They
generally use the water absorbing capacity of different materials and are
comprised of natural or synthetic polymers.
Tranexamic acid (TXA), an antifibrinolytic agent, was proved to have positive
hemostatic activity. TXA could be administered as an oral tablet in
menorrhagia or as intravenous formulation during surgeries. However, the oral
dose often exceeds 3 g/day leading to gastrointestinal reactions. Intravenous
dosages are not suitable for self-administration. So, direct topical application
of TXA would be of great interest for bleeding conditions. It would remove
the risk of systemic adverse effects and localize TXA at the site of injury.
The aim of the present thesis was to load tranexamic acid in different
formulations for topical control of hemorrhage using different techniques with
natural and synthetic polymers. The prepared systems would enable rapid rate
of drug release and accordingly rapid hemostasis

يعتبر النزيف هو سبب رئيسي للوفاة خاصة الذي يحدث بعد الحوادث أو في الحروب. يمكن ايضا ان يحدث النزيف خلال العمليات الجراحية خاصة في العمليات الكبيرة مثل عمليات القلب والأوعية الدموية. حتى بعد العمليات الجراحية البسيطة مثل قلع الأسنان ، قد يؤدي النزيف الحاد إلى حدوث الإصابة بالتهاب العظم السنخي. لذا، فان التحكم السريع في النزيف خطوة أساسية لإنقاذ الأرواح ومنع فقدان الدم والخطوة الأولى لبدء عملية التئام الجروح.
حمض الترانيكساميك هو دواء يستخدم لتخثر الدم. يُعرف بأنه عامل مرقئ قوي يستخدم عادة في شكل محلول ويتم إعطاؤه عن طريق الوريد أو عن طريق الفم. غالبًا ما يتسبب استخدامه في اضطرابات الجهاز الهضمي. لذلك يوصى باستخدامه الموضعي لتقليل الآثار الجانبية وتركيزه في موقع الإصابة.
لذلك ، كان الهدف من هذه الرسالة هو تطوير وتقييم ضمادات جراحية تحتوى على حمض الترانكسميك تعمل موضعيا باستخدام بوليمرات طبيعية وصناعية. تم انشاء و تقييم لهلام هوائي باستخدام الألجينات و النانوهيدروكسي أباتيت بتركيزات مختلفة. و تم اختبار الصياغات عن طريق معرفة محتوى الدواء و المسامية و قوة الامتصاص و نمط انطلاق حمض الترانيكسميك خلال 4 ساعات. كانت المسامية كبيرة في الصياغات المحضرة (>90%) كما تراوحت قدرة الامتصاص القصوى للأيروجيل المحضر بين 590 ± 45 و 1867 ± 90%. أظهر انطلاق TXA من الهلامات الهوائية إطلاق سريع. بينما ظهر إطلاق ثنائي الطور ل TXA من A2H1 و A2H5 و A3H1 و A3H5 على مدى 4 ساعات. تم اختيار A3H1 باعتباره الصياغة المثلى استنادًا إلى معامل الاستصواب البالغ 0.89 بتركيبة من 3% ألجينات الصوديوم و 1% نانو هيدروكسي أباتيت ولم يتم اضافة كلوريد الكالسيوم. تم استكشاف هذه الصياغة عن طريق المسح المجهري الإلكتروني (SEM) وأظهرت الطبيعة المسامية للهلام الهوائي وقدرة الهلام الهوائي الأمثل على تنشيط الصفائح الدموية والالتصاق بسطحها المسامي. أجريت دراسات تخثر الدم على الدم البشري الكامل. قلل الهلام الهوائي المحمّل بـ TXA وقت التخثر بشكل ملحوظ بنسبة 69% مقارنةً بعنصر التحكم (p <0.0001). تم تقليل BCI % بنسبة 29.8% p <0.0001)).
الفصل الثاني تم اعداد و تقييم ضمادة ثلاثية الطبقات محملة بـ TXA. تتكون من 3 طبقات: طبقة داخلية 3% حمض الهيالورونيك (HA). تبعتها طبقة متوسطة مسامية من PVA / CAR حيث تم تحميل TXA. تتكون الطبقة الخارجية من 5% إيثيل سليلوز (EC). لتحسين الطبقة الوسطى من PVA / CAR ، تم استخدام التصميم الاحصائى 21 x 31 FFD)). تم تحضير 6 تركيبات وتقييمها من حيث محتوى الدواء ونسبة الهلام المتبقى وخصائص الامتصاص. تراوح المحتوى الدوائي للتركيبات المحضرة بين 91.6 ± 0.6 و 96.4 ± 0.4%. تراوحت نسبة الهلام المتبقى من 65.7 ± 2.2 إلى 89 ± 3.6%. تراوحت قدرة الامتصاص القصوى من 547 ± 57 إلى 1023 ± 43%. كانت الصيغة ذات أعلى معامل استصواب هي PCC5 بقيمة 0.898. تمت صياغته باستخدام 5 % PVA ، 2% CAR وتم ربطه بواسطة 4 دورات متتالية F / T. لقد كان لديه أعلى قدرة امتصاص 1023 ± 43% و نسبة الهلام 79 ± 2%. تم استخدام PCC5 لتحضير الضمادة الثلاثية (H3). أظهرت دراسة الامتصاص أن خصائص الانتفاخ في الضمادة انخفضت من 1023 ± 43 إلى 565 ± 9% عند إضافة طبقات HA و EC إلى PCC5. تم الحفاظ على إطلاق TXA من الضمادة الثلاثية حتى 8 ساعات. كانت نسبة انحلال الدم H3 3.9 ± 0.8 % .لذلك ، يمكن اعتبارها مادة حيوية متوافقة مع الدم. أدى H3 إلى انخفاض وقت تخثر الدم بنسبة 70% مقارنة بمجموعة التحكم السلبية (P <0.0001).
تم تقييم قدرة الهلام الهوائي المُحسَّن من الألجينات / النانو هيدروكسيباتيت (A3H1) والضمادة ثلاثية الطبقات (H3) على تخثر الدم باستخدام حيوانات التجارب. تم إجراء نموذج بتر ذيل الفأر على 30 فأر. كانت مجموعات المقارنة هى A3H1 ، H3 ، محلول TXA، Cutanplast و قطن معقم. كان وقت تجلط الدم (HT) لكل من A3H1و H3هو 131 ± 31 ثانية و 203 ± 23 ثانية، على التوالي. كان لديهم HT أقل بكثير من مجموعات الاختبار الأخرى. كانت كميات فقدان الدم بعد بتر ذيل الفأر تقدر ب 121 ± 12 مجم و 148 ± 21 مجم لـ A3H1و H3 ، على التوالي. التجربة الحيوية الاخرى كانت باستخدام الارانب النيوزيلاندية. تم استخدام 15 ارنب وعمل ثقبين عظميين بسمك كامل في عظم الجمجمة لكل أرنب. كانت مجموعات المقارنة هي الهلام الهوائي المُحسَّن من الألجينات / النانو هيدروكسي أباتيت محمل عليه TXA ((A3H1 و غير محمل عليه (A3H1N). ايضا من ضمن مجموعات المقارنة ضمادات ثلاثية الطبقات محمل عليها TXA ((H3 وغير محمل عليها (H3N) ومجموعة تحكم هي محلول حمض الترانيكساميك. بلغ زمن تخثر الدم لكلا من A3H1و A3H1N الى 20 و 60 ثانية، على التوالي. لقد أظهرا HT أصغر من مجموعة التحكم (200 ثانية). سجل H3 زمن تخثر الدم 40 ثانية. أظهر H3N زمن تخثر الدم يساوى 120 ثانية. تشير هذه النتائج إلى أن كلا من الصياغات المحسنة (A3H1 و H3) فعالان في تقليل وقت تخثر الدم. و يمكن وضعها مباشرة على وعاء دموي مصاب ويمكن استخدامها لإيقاف النزيف بعد قلع الأسنان. سيساعد هذا على الحماية من التهاب العظم السنخي وارتشافه

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.