Thesis (M.Sc.) -Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 94-120.

The recent clinical trial studies results of the second generation of selective RET
inhibitors, LOXO-292 and BLU-667, have shown promising outcomes in the
treatment of cancer patients with positive RET mutations. However, the
structural and dynamic determinants required for the selective interaction of
these inhibitors are not yet covered. In this study, a variety of methods,
including computational biophysics, biochemistry, and biophysics, were
employed to uncover the structural and dynamic determinants required for the
binding and selectivity of these inhibitors. We discovered a promising protein
subpocket named the "Post-lysine pocket" within the active site, consisting of
the amino acid clusters K758, L760, E768, and L772, responsible for important
pharmacological properties. Experiments revealed that this pocket is relevant to
inhibitor binding and protein catalytic activity, potentially paving the way for
the development of a new generation of RET inhibitors.

أظهرت نتائج التجارب السريرية للجيل الثاني من مثبطات RET المنتقاة نتائج واعدة في علاج السرطانات التي تحمل طفرات في RET. ومع ذلك فإن المحددات الهيكلية والديناميكية المطلوبة لتفاعل هذه المثبطات بشكل انتقائي غير محددة. في هذه الدراسة تم تطبيق مجموعة من الأساليب المختلفة بما في ذلك تطبيقات الفيزياء الحيوية الحاسوبية، الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية للكشف عن المحددات الهيكلية والديناميكية. تم الكشف عن وجود جيب بروتيني يسمى Post-lysine pocket التي تتكون من تجمع الأحماض الأمينية K758 و L760 و E768 و L772 و المسؤولة عن الخصائص دوائية هامة وقد اتضح من خلال التجارب إن هذا الجيب له صلة في إرتباط المثبتات وتحكم في نشاط الإنزيمي للبروتين، مما قد يمهد لتطوير جيل جديد من مثبطات RET

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.