Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 74-93.

The β3-adrenergic receptor agonist mirabegron is used to treat overactive urinary bladder syndrome but its role against AKI is not unveiled; hence, the current aim is to repurpose mirabegron in the treatment of mercuric chloride (HgCl2)-induced AKI. Rats were allocated into control, mirabegron alone, HgCl2 untreated, HgCl2 + mirabegron, and HgCl2 + SR59230A (β3-AR blocker) + mirabegron. Mirabegron increased the mRNA of β3-AR and miR-127 besides downregulating NF- қB p65 protein expression and the downstream NF- қB p65 target contents of iNOS, IL-4, -13, and -17 but increased that of IL-10 to attest its anti-inflammatory capacity. Besides, mirabegron downregulated the protein expressions of STAT-6, PI3K, and ERK1/2, as downstream targets of the assessed cytokines. Additionally, it enhanced the transcription factor PPAR-α but turned off the harmful HNF-4α/HNF-1α hub and reduced the lipid peroxide marker MDA. Mirabegron also downregulated the CD-163 protein expression and inhibited the correlated M1 (NF- қB p65, iNOS, IL-17) and M2 (IL-4, IL-13, CD163, STAT-6, ERK1/2) markers indicative of the inactivation of both macrophage phenotypes. The crosstalk between these parameters was echoed in the maintenance of claudin-2, as well as kidney function-related early (cystatin-C, KIM-1, NGAL) and late (creatinine, BUN) injury markers, besides recovering the microscopic renal structure. Nonetheless, the pre-administration of SR59230A has nullified the beneficial effects of mirabegron on the aforementioned parameters. Therefore, mirabegron can be repurposed to treat HgCl2-induced AKI by activating the β3-AR. Mirabegron signified its effect by inhibiting inflammation, oxidative stress, and the activated M1/M2 macrophages, events that preserved the proximal tubular tight junction claudin-2 via the intersection of several trajectories.

يتم استخدام الميرابيجرون - المنشط لمستقبلات بيتا 3 الأدرينالية - لعلاج متلازمة فرط نشاط المثانة البولية ولكن لم يتم الكشف من قبل عن دوره ضد إصابة الكلى الحادة. ومن ثم، فإن هدف الدراسة هو إعادة استخدام الميرابيجرون في معالجة القصور الكلوي الحاد الناجم عن ثانى كلوريد الزئبق. تم توزيع الجرذان على المجموعات بشكل عشوائي في المجموعات الاتية: المجموعة الضابطة، المجموعة الضابطة للميرابيجرون، مجموعة ثانى كلوريد الزئبق الغير معالجة، مجموعة ثانى كلوريد الزئبق المعالجة بالميرابيجرون ، و مجموعة ثانى كلوريد الزئبق المعالجة بالميرابيجرون و بمادة " اس أر 59230 أ " المضادة للمستقبلات الادرينالية بيتا - 3. قام الميرابيجرون بزيادة تعبير الحمض النووي الخاص بالمستقبلات الأدرينالين بيتا-3 والحمض النووي الريبي المجهري - 127، كما قام الميرابيجرون بالحد من التعبير البروتيني الخاص بالعامل النووي كابا بيتا ومحتويات أهدافه النهائية مثل أوكسيد النيتريك سينثاز المحفز، وانترليوكين-4، وانترليوكين-13 وانترليوكين-17 مع زيادة انترليوكين-10، مما يشير إلى قدرته المضادة للالتهابات. وعلاوة على ذلك، قام الميرابيجرون بالحد من التعبير البروتيني لـمحول الإشارة ومنشط النسخ-6، وفوسفواينوسيتايد-3-كينياز، وانزيم الكيناز المنظم لإشارات الخارجية 1/2 كأهداف نهائية للسيتوكينات التي تم تقييمها. بالإضافة إلى ما سبق، قام الميرابيجرون بتعزيز المستقبلات المنشطة بواسطة متكاثر البيروكسيسوم -ألفا، وإيقاف المحور الضار لكل من العامل النووي لخلايا الكبد1- ألفا والعامل النووي لخلايا الكبد 4- ألفا، بالإضافة إلى تقليل مستويات المالونديهيد (المؤشر على بيروكسيد الدهون). وأيضًا، قلل الميرابيجرون من التعبير البروتيني لعنقود التمايز - 163. كل ما سبق تناوله انعكس ايجابيا على مستويات عدة مؤشرات في الدم مثل علامات الإصابة المبكرة المرتبطة بوظيفة الكلى (السيستاتن سي، وجزيء إصابة الكلى-1، الليبوكالين المصاحب لجيلاتينيز النيتروفيل) والمتأخرة (الكرياتينين، نيتروجين اليوريا فى الدم) الى جانب المساهمة فى عودة الحفاظ على الكلاودين-2 واستعادة صحة الأنسجة الكلوية، وهو ما تم تأكيده بالفحص المجهري. وعلي الجانب الاخر، أدى إعطاء مضاد المستقبل الأدرينالى بيتا-3 "اس أر 59230 أ" قبل الميرابيجرون إلى إبطال الآثار الإيجابية للميرابيجرون على جميع القياسات السابق ذكرها. لذلك، يمكن إعادة استخدام الميرابيجرون لعلاج القصور الكلوي الحاد الناجم عن ثانى كلوريد الزئبق عن طريق تنشيط المستقبلات الادرينالية بيتا-3. وقد أظهر الميرابيجرون تأثيره عن طريق تثبيط الالتهاب والإجهاد التأكسدي وخلايا الماكروفاج M1/M2 النشطة، وقد أدت هذه التأثيرات الي الحفاظ على الانسجة الكلوية عبر تقاطع عدة مسارات.

Issued also as CD

Text in English and abstract in English.