Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 108-129.

Abstract
Paclitaxel-induced peripheral neuropathy (PIPN) is a disabling side effect of paclitaxel (PTX) which adversely affects the life quality of cancer patients. Flavonoids such as hesperidin methyl chalcone (HMC) and taxifolin (TAX) can alleviate neuropathic pain via their anti-inflammatory, antioxidant, neuroprotective, and antinociceptive properties. The current study aimed to assess the efficacy of these flavonoids in preventing PIPN individually or in combination.
Rats were divided into five groups; control, PIPN, HMC, TAX, and HMC+TAX pretreated groups. PIPN was induced by 2 mg/kg PTX (i.p.) on 1st, 3rd, 5th, and 7th day. HMC (30 mg/kg, p.o.) and TAX (50 mg/kg, p.o.) were given once daily for 21 days starting from the first day of PTX administration. At the end of the study, after behavioral assessments, rats were sacrificed, and DRG, sciatic nerves, and plantar skin were dissected for histopathological, molecular and biochemical investigations.
Pretreatment with HMC and TAX mitigated PTX-induced mechanical allodynia and hyperalgesia, cold allodynia, and thermal hyperalgesia as well as restore the normal histological architecture. Remarkably, neuropathic pain was relieved by suppression of NGF, p38 MAPK, and TRPV1, which ultimately lead to reduced CGRP. Furthermore, both HMC and TAX enhanced Nrf2, leads to elevated GSH and TAC along with lowered MDA, which in turn, downregulated NF-κB P65 and its phosphorylated form and eventually reduced TNF-α and IL-1β together with lowered the apoptotic indices. Promisingly, the combination of both agents was superior to each drug alone through targeting more diverse signaling pathways and achieving synergistic and comprehensive therapeutic effects.
In conclusion, pretreatment with HMC and TAX separately or in combination alleviated PIPN via modulating NGF/p38 MAPK/NF-κB P65/TRPV1/CGRP pathway.

يعد الاعتلال العصبي الطرفى من أكثر المضاعفات العصبية شيوعًا وإزعاجًا للعلاج الكيميائي حيث يمكن أن يؤدي إلى تقليل جرعة العلاج الكيميائى أو حتى التوقف عنه نهائيًا. يظهر الاعتلال العصبي الطرفى في شكل أعراض متعددة مع ضعف وظيفي طويل الأمد يؤثر على كفاءة حياة المريض؛ حيث يعاني المريض من صعوبة في ممارسة الأنشطة اليومية نتيجة الوخز، آلام الأطراف التلقائية. قد تختلف درجة حدوث الاعتلال العصبي الطرفى الناجم عن العلاج الكيميائي من مريض إلى آخر اعتمادا علي نوع العلاج الكيميائي المستخدم و نظام الجرعات المتبع.
باكليتاكسيل هو علاج كيميائي شائع الاستخدام لعلاج سرطان الثدي و المبيض و سرطان الرئة. و يعد الاعتلال العصبي الطرفى الناجم عن باكليتاكسيل من أبرز الآثار الجانبية المنهكة التي تقيد الاستخدام العلاجي للباكليتاكسيل وتحد من فعاليته. و تشتمل أعراض الاعتلال العصبي الناجم عن باكليتاكسيل على التنميل، والوخز، والحساسية المفرطة لدرجة الحرارة المرتفعة أو المنخفضة والألم الناتج عن المنبهات الميكانيكية والباردة خاصة في اليدين والقدمين. و يصيب الاعتلال العصبي الناجم عن باكليتاكسيل 97 ٪ من مرضى السرطان في جميع أنحاء العالم.
يحفز باكليتاكسيل الاعتلال العصبي في الأعصاب الطرفية من خلال آليات مختلفة بما في ذلك تلف الحمض النووي، والتهاب الأعصاب، والإجهاد التأكسدي، وموت الخلايا المبرمج. و يعد تنشيط المستقبلات العابرة لعائلة الفانيلويد -1 المعروفة بمستقبلات الكابسيسين المسببة لآلام الأعصاب (TRPV1) أحد أهم الآليات الأساسية المرتبطة بالألم الالتهابي والاعتلال العصبي عن طريق زيادة تخليق وإطلاق الناقلات العصبية مثل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP). كما تشارك العديد من المسارات مثل البروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) والعامل النووي كابا بى ((NF-κB في تنشيط TRPV1 محدثاً تطوراً هائلاً فى الاعتلال العصبي الناجم عن باكليتاكسيل. بالإضافة إلى ذلك، فإن مسارات إشارات MAPK و NF-κB تحفز بشكل مباشر أو غير مباشر إطلاق السيتوكينات المسببة للإلتهابات مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، وإنترلوكين-1 بيتا (IL-1β) وتشارك في تفاعلات متعددة مثل الإجهاد التأكسدي، وموت الخلايا المبرمج، وتنظيم الجزيئات الرئيسية المرتبطة بالألم، مما يساهم لاحقًا في التهاب الأعصاب وفرط الحساسية.
يعتبر عامل نمو الأعصاب (NGF) عاملًا رئيسيًا و هدفًا علاجيًا في العديد من أنواع الألم، بما في ذلك آلام الأعصاب. حيث يؤدي NGF إلى تنشيط MAPKs و NF-κB، مما يؤدى إلى زيادة مختلف الناقلات العصبية والمستقبلات والقنوات الأيونية، بما في ذلك TRPV1 و CGRP، التي تساهم في آلام الأعصاب. وكذلك يعد الإجهاد التأكسدي أحد الأسباب الرئيسية المسببة للاعتلال العصبي الناجم عن باكليتاكسيل في الأعصاب الطرفية. ويعد أيضًا موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية الناجم عن باكليتاكسيل أحد الآليات الرئيسية لـحدوث الاعتلال العصبى. حيث إن تناول عقار الباكليتاكسيل يغير من البروتينات الخاصة بعائلة Bcl-2 التي تتحكم في موت الخلايا ويحفز موت الخلايا المبرمج في الأعصاب الطرفية.
وعلى الرغم من توافر مسكنات ألم لتخفيف أعراض الاعتلال العصبي الطرفى الناجم عن باكليتاكسيل، إلا أنه حتى الآن لا تتوافر خيارات للعلاج الجذري. وهذا يؤكد على الحاجة الماسة إلى العثور على علاجات موجهة، وفعالة من حيث التكلفة والتأثير ولا تسبب أى أعراض جانبية كما يحدث مع مسكنات الألم المعتادة.
يعد هسبريدين ميثيل شالكون مركبًا شديد الذوبان مشتق من الهسبريدين. ويعتبر الهسبريدين ميثيل شالكون أكثر إمتصاصًا وفاعلية واستقرارًا في التمثيل الغذائي وتوزيعًا للأنسجة وأقل في السمية مقارنة بالهسبريدين. يعمل هسبريدين ميثيل شالكون كمضاد للأكسدة ، و مضاد للالتهاب ، كما انه يحمى الخلايا المبطنة للأوعية الدموية. وتشير الأبحاث الجديدة الى أن العلاج باستخدام هسبريدين ميثيل شالكون يقلل من الآلام والالتهابات الناجمة عن الكابسيسين مما يشير إلى أنه يمكن أن يستهدف أيضًا المستقبلات العابرة لعائلة الفانيلويد-1 المسببة لألم الأعصاب.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.