Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 108-142.

Background: NAFLD/NASH has emerged as a global health concern with no FDA-approved treatment, necessitating the exploration of novel therapeutic elements for NASH. Probiotics are known as an essential adjunct therapy in NASH. Zbiotics (ZB183) is the first commercially available genetically engineered probiotic.
Aim: We aimed to evaluate the potential therapeutic effects of Zbiotics administration on NASH management by modulating the cGAS-STING-signaling pathway-related RNA network.
Methods: In silico data analysis was performed, and three DEGs (MAPK3/ EDN1/ TNF) were selected with their epigenetic modulators (miR-6888-5p miRNA and lncRNA RABGAP1L-DT-206). The experimental design included NASH induction with an HSHF diet in the Wistar rats and Zbiotics administration in NASH rats with comparison to statin treatment. Additionally, Control groups included healthy rats with and without Zbiotics administration. Liver functions and lipid profile were assessed. Furthermore, the expression levels of the constructed molecular network were evaluated using RT-PCR. Moreover, the Zbiotics effects in NASH were further validated with histopathological examination of liver and colon samples. Also, Immunohistochemistry staining of hepatic TNF-α and colonic occludin was assessed.
Results: Oral administration of Zbiotics for four weeks downregulated the expression of the cGAS-STING-related network (MAPK3/EDN1/TNF/miR-6888-5p miRNA/ lncRNA RABGAP1L-DT-206) in NASH models. Zbiotics also ameliorated hepatic inflammation and steatosis, as evidenced by a notable improvement in NAS score and decreased hepatic TNF-α levels. Furthermore, Zbiotics exhibited favorable effects on colon health, including increased crypt length, reduced inflammatory cell infiltration, and restoration of colonic mucosa occludin expression.
Conclusion: Our findings suggest that Zbiotics has potential therapeutic effects on NASH via modulating the gut-liver axis and the cGAS-STING signaling pathway.

برز إلتهاب الكبد الدهني اللاكحولي كأحد شواغل الصحة العالمية مع عدم وجود علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء؛ مما يستلزم استكشاف عناصر علاجية جديدة له. تُعرف البروبيوتيك بأنها علاج مساعد مهم في إلتهاب الكبدي الدهني اللاكحولي. ويعد الزد-بيوتك (ZB183) هو أول بروبيوتيك معدل وراثيًا ومتوفر تجاريًا.
الهدف:
هدفت الدراسة إلى تقييم التأثيرات العلاجية المحتملة لتناول الزد-بيوتك في خطة علاج الإلتهاب الكبدي الدهني اللاكحولي عن طريق تعديل شبكة الحمض النووي الريبوزي المرتبطة بمسار إشارات cGAS-STING.
الطرق المستخدمة:
أ’جري تحليل بيانات حاسوبي واُختيرت ثلاثة جينات مميزة (MAPK3/EDN1/TNF) مع مغيراتها اللاجينية (miR-6888-5p miRNA, and lncRNA RABGAP1L-DT-206). شمل التصميم التجريبي تحفيز مرض الكبد الدهني اللاكحولي باستخدام نظام غذائي عالي الدهون والسكر في الفئران من نوع ويستار وإعطاء الزبيوتك للفئران المصابة بـمرض الكبد الدهني اللاكحولي مقارنةً بعلاج الستاتين. وبالإضافة إلى ذلك، شملت مجموعات التحكم الفئران الأصحاء مع وبدون إعطاء الزبيوتك. تم تقييم وظائف الكبد ومؤشرات الدهون. كما تم تقييم مستويات التعبير للشبكة الجزيئية التي تم إنشاؤها باستخدام تقنية RT-PCR. وأيضا، تم التحقق من تأثيرات الزد-بيوتك في التهاب الكبد الدهني اللاكحولي من خلال الفحص النسيجي المرضي لعينة الكبد والقولون. كما تم تقييم الصبغة المناعية النسيجية لـ TNF-α الكبدي والأوكلودين القولوني.
النتائج:
قلل تناول الزد-بيوتك بالفم لمدة أربعة أسابيع من تنظيم تعبيرالشبكة المرتبطة ب cGAS-STING (MAPK3/EDN1/TNF/miR-6888-5p miRNA/lncRNA RABGAP1L-DT-206) في نماذج مرض الكبد الدهني اللاكحولي. كما حسّن الزد-بيوتك أيضاً التهاب الكبدي والتنكس الدهني، ويتضح ذلك من التحسن الملحوظ في درجة NAS وانخفاض مستويات TNF-α الكبدي. علاوة علي ذلك، أظهر الزد-بيوتك تأثيرات إيجابية على صحة القولون، تشمل زيادة طول الخبايا، وتقليل تسلل الخلايا الالتهابية، واستعادة تعبير الأوكلودين في الغشاء المخاطي للقولون.
الاستنتاج:
تشير نتائجنا إلى أن الزد-بيوتك له تأثيرات علاجية محتملة على التهاب الكبدي الدهني اللاكحولي من خلال تعديل محور الأمعاء-الكبد ومسار الإشارة cGAS-STING.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.