Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 64-78.

Background: The current study aims to examine whether L-carnitine (CARN)
deficiency accounts as a risk factor and serves as a mechanism in methotrexate (MTX)-
induced acute kidney injury and to investigate the molecular pathways through which
CARN supplementation may mitigate MTX-induced nephrotoxicity.
Methods: Thirty-six adult male Wister albino rats were assigned into 6 groups: Rats in
groups 1, 2 and 3 received 0.9% normal saline (0.5 mL/200 g, i.p), Mildronate (MD,
200 mg/kg/day, i.p.) and L-carnitine (CARN, 200 mg/kg/day, i.p.) for 10 consecutive
days, respectively. Rats in groups 4, 5, and 6 received the same treatments (normal
saline, MD, and CARN) at identical doses for 5 days preceding and 5 days following a
single dose of Methotrexate (MTX, 20 mg/kg, i.p.), respectively.
Results: Treatment with a single dose of MTX resulted in a significant increase in
serum nephrotoxicity and hepatotoxicity indices and percentage of collagen deposition
in rat kidney tissues as well as severe histopathological changes. Moreover, MTX
significantly decreased kidney levels of adenosine monophosphate-activated protein
kinase (AMPKα1) and adenosine triphosphate (ATP) and significantly increased acetyl-
CoA carboxylase-1 (ACC-1) in kidney tissues. In carnitine depleted MD-treated rats,
MTX resulted in progressive and marked increase in nephrotoxicity indices and
collagen disposition in kidney tissues as well as progressive additional decrease in ATP
as compared to MTX group and serum carnitine levels compared to MD group.
Carnitine supplementation completely reversed the biochemical and histopathological
changes-induced by MTX to the normal values.

Conclusions: The findings of this study suggest that carnitine deficiency represents a
risk factor in the progression of MTX-induced acute kidney injury. MTX suppresses
AMPK downstream signaling, leading to impaired ATP synthesis in renal tissues.
Supplementation with L-carnitine mitigates MTX-induced acute kidney injury.

استهدفت هذه الرسالة دراسة ما إذا كان نقص الكارنتين يعد أحد عوامل الخطورة وآلية في التسمم الكلوي الحاد المحدث بواسطة الميثوتركسات، وكذلك دراسة المسارات الجزيئية التي من خلالها ممكن إعطاء الكارنتين منع التسمم الكلوي الحاد المحدث بواسطة الميثوتركسات.ولتحقيق أهداف هذه الدراسة تم تقسييم عدد ستة وثلاثون من ذكور الجرذان إلى ست مجموعات: جرذان المجموعات الثلاثة الأولى (الأولى، الثانية والثالثة) تم حقنها في الغشاء البيرتوني بمحلول الملح (0.9%)، ميلدرونات (200 مجم/كجم) وكارنيتين (200 مجم/ كجم) على التوالي لمدة عشر أيام متتالية. جرذان المجموعات (الرابعة، الخامسة والسادسة) تم حقنها في الغشاء البيرتوني بنفس جرعات الأدوية (محلول الملح ، ميلدرونات وكارنيتين) على التوالي لمدة خمس أيام قبل وخمسة أيام بعد جرعة واحدة من الميثوتريكسات (20 مجم/كجم).أدى العلاج بجرعة واحدة من الميثوتريكسات إلى زيادة ملحوظة في مؤشرات التسمم الكلوي والكبدي في الدم، وزيادة نسبة ترسيب الكولاجين مع تغيرات حادة في أنسجة الكلى. علاوة على ذلك أدى إعطاء الميثوتريكسات إلى نقص ملحوظ في مستويات الأدينوزين تراي فوسفات (ATP) و الأستيل كو انزيم كربوكسيلاز(ACC1) في أنسجة الكلى. وفي نموذج الجرذان مستنفدة الكارنتين أدى إعطاء الميثوتريكسات إلى زيادة ملحوظة وتصاعدية في مؤشرات التسمم الكلوي في الدم و نسبة ترسيب الكولاجين في أنسجة الكلى مع نقص شديد في مستوى الأدينوزين تراي فوسفات (ATP) بالمقارنة بالميثوتريكسات منفردا، ونقص شديد في مستوى الكارنيتين في الدم بالمقارنة بالميلدرونات منفردا. كما أدى إعطاء الكارنيتين إلى تراجع جميع التغييرات في المؤشرات الحيوية والنسيجية المحدثة بواسطة الميثوتريكسات إلى المستويات الطبيعية. يستخلص من هذه الدراسة أن استنفاد الكارنيتين يعد عامل خطورة وآلية في التسمم الكلوى الحاد المحدث بواسطة الميثوتريكسات. كما أن الميثوتريكسات يثبط إشارات ما بعد الأدينوزين مونوفوفسات بروتين كينيز (AMPK)، الأمر الذي يؤدي إلى نقص في تخليق الأدينوزين تراي فوسفات (ATP) في أنسجة الكلى. كما أن إعطاء الكارنيتين يمنع التسمم الكلوي الحاد المحدث بواسطة الميثوتريكسات

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.