Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 136-158.

Mania-like episodes are neuropsychiatric disturbances associated with bipolar
disorder (BD). Autophagic flux disturbance evolved as one of the molecular
mechanisms implicated in mania. Recently, Dapagliflozin (DAPA) has corrected
autophagic signaling in several neurological disorders. Yet, no endeavours examined
the autophagic impact of DAPA in mania-like behaviours. This study aimed to
investigate the effect of DAPA on disrupted autophagic pathways in a mouse model
of mania-like behaviour. Mania-like behaviour was induced through paradoxical
sleep deprivation (PSD) using the multipleplatform method for a duration of 36 h.
Mice were divided into three groups, with DAPA (1 mg/kg/day, orally) administered
for one week. Behavioural assessments were conducted on the 7th day. DAPA
mitigated anxiety-like behaviour in the open field test and improved motor
coordination and muscle tone in the rotarod test. Mechanistically, DAPA activated
hippocampal autophagy-related markers; liver kinase B1/AMP-activated protein
kinase (LKB1/AMPK) pathway, autophagy related gene 7 (ATG7), and
microtubule-associated protein light chain 3II (LC3II). This was associated with
reduced levels of the autophagosome receptor p62 protein, which subsequently
enhanced GABAA receptor-associated protein (GABARAP), facilitating the surface
presentation of GABAA receptors. Additionally, DAPA upregulated the GABAB
receptor R2 subunit through trophic factors such as brain-derived neurotrophic factor
(BDNF) and glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). Furthermore,
DAPA mitigated elevated serum stress hormones and restored the balance between
proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in both cortical and hippocampal
tissues. These findings highlight the role of autophagic flux modulation by DAPA
and its therapeutic potential in mitigating mania-like behaviours.

الدور العصبي الجزيئي للدواء داباجليفلوزين (Dapagliflozin - DAPA) في علاج اضطرابات الهوس مرتبط بتأثيره على مسارات التحلل الذاتي (Autophagic flux) في الدماغ، وهو آلية خلوية تلعب دوراً مهماً في الحفاظ على صحة الخلايا العصبية. في دراسة حديثة على نموذج فأري للهوس الشبيه بالمانيا، تم تحريض سلوكيات هيسترية تشبه الهوس عن طريق حرمان الفئران من النوم العميق لمدة 36 ساعة. بعد ذلك، عولجت الفئران بداباجليفلوزين لمدة أسبوعأظهرت النتائج أن داباجليفلوزين قلل من سلوكيات القلق وطور التنسيق الحركي وقوة العضلات عند الفئران. على المستوى الجزيئي، نشط الدواء علامات متعلقة بعملية التحلل الذاتي مثل مسار LKB1/AMPK، وجين ATG7، والبروتين LC3II، مع انخفاض في مستوي بروتين p62 المرتبط بالأوتوفاجوسومات، مما ساعد على زيادة بروتين مرتبط بمستقبلات GABA (GABARAP) وبالتالي تعزيز ظهور مستقبلات GABA-A على سطح الخلايا العصبية. علاوة على ذلك، زاد داباجليفلوزين من تعبير وحدة المستقبل GABA-B R2 عبر عوامل غذائية عصبية مهمة مثل BDNF وGDNF. كما خفف الدواء من ارتفاع هرمونات التوتر في المصل وأعاد التوازن بين السيتوكينات المؤيدة والمضادة للالتهاب في أنسجة الدماغ . باختصار، داباجليفلوزين يعيد توازن مسارات التحلل الذاتي العصبية ويعزز وظائف النظام الاستيتيابي الغازي (GABAergic system)، مما يسهم في تخفيف سلوكيات الهوس الشبيه بالمانيا في نموذج حيواني، مما يفتح آفاقاً جديدة لعلاجه ضمن اضطرابات ثنائية القطب المرتبطة بالهوس.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.