Design, Synthesis and Biological Evaluation of New Substituted Pyrimidine Derivatives /
Ahmed Mahmoud Salem Soliman,
Design, Synthesis and Biological Evaluation of New Substituted Pyrimidine Derivatives / تصميم وتشييد والتقييم البيولوجى لمستبدلات مشتقات البيريميدين الجديدة / By Ahmed Mahmoud Salem Soliman Under The Supervision Of Dr. Heba Abdelrasheed Abdelkhalek, Dr. Bassem Heshmat Naguib, Dr. Walaa Ramadan Mahmoud. - 133 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc.) -Cairo University, 2024.
Bibliography: pages 114-133.
A series of novel substituted 1,6-dihydropyrimidinone derivatives were designed, synthesized, and biologically evaluated as preclinical antibacterial candidates, β-lactamase enzyme inhibitors and anticancer agents.
All compounds were tested for their antibacterial activity against Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis as a gram-positive species whereas Pseudomonas aeruginosa as a gram-negative species, most of the compounds exhibited promising antibacterial activity compared to reference drug amoxicillin.
Furthermore, the clinical antibacterial tests conducted on β-lactamase resistant strains of Acinetobacter baumannii, Bacillus subtilis and Staphylococcus aureus indicated that the compounds synthesized have the potential to inhibit the activity of β-lactamase enzymes. In addition, the in-vitro test performed on β-lactamase enzymes revealed that compounds VIi, VId and VIIIb have a lower IC50 values (0.164, 0.289 and 0.278 µg/mL respectively) compared to the reference clavulanic acid (0.186 µg/mL).
Moreover, NCI 60 cell-line panel screening for the synthesized compounds revealed the moderate antiproliferative activity of the phenyl derivative VIa with the highest growth inhibition percentage of 34.91% on CNS cancer SNB 75 cell lines. VIa and VIg displayed moderate enzymatic inhibition effect against CDK2 (56.57 and 84.68 µM) and EGFR (25.02 and 63.48 respectively) enzymes.
Additionally, molecular docking was carried out predicting the binding mode of VIi, VId and VIIIb and proving its stability in the β-lactamase enzyme-binding pocket.
These findings suggest that compounds VIi, VId and VIIIb are considered a promising hit for further development of potent and selective β-lactamase inhibitors.
تم تصميم سلسلة من مشتقات البيرميدين الجديدة ، وتحضيرها، وتقييمها بيولوجيًا كمضادات البكتريا، ومثبطات لانزيم β-lactamase و كمضادات للسرطان. كشف فحص الخلوي (NCI ) للمركبات المركبة عن النشاط المتوسط المضاد للتكاثر للمستبدل VIa مع أعلى نسبة تثبيط نمو قدرها34.91٪ على خطوط خلايا سرطان الجهاز العصبي المركزي (SNB 75). أظهر VIa وVIg تأثير تثبيط إنزيمي متوسط ضد إنزيمات EGFR وCDK2.
من ناحية أخرى، تم اختبار جميع المركبات لنشاطها المضاد للبكتيريا ضد Staphylococcus aureus ، Bacillus subtilis باعتبارها gram-positive في حين أن Pseudomonas aeruginosa باعتبارها gram-negative، أظهرت معظم المركبات نشاط واعد كمضادات للبكتريا مقارنة مع الدواء المرجعي أموكسيسيلين.
بالإضافة لذلك، أشارت الاختبارات المضادة للبكتيريا التي أجريت على سلالات مقاومة β-lactamase من Acinetobacter baumannii وBacillus subtilis وStaphylococcus aureus إلى أن المركبات المصنعة لديها القدرة على تثبيط نشاط إنزيمات β-lactamase. بالإضافة إلى ذلك، كشف الاختبار المختبري الذي تم إجراؤه على إنزيمات β-lactamase أن المركبات VIdوVIIIb وVIi لهما قيمة IC50 أقل مقارنة مع الدواء المرجعي acid clavulanic.
علاوة على ذلك، تم إجراء الالتحام الجزيئي للتنبؤ بنمط الارتباط لـ VIdوVIIIb وVIi وإثبات ثباته في الموقع النشط لإنزيم β-lactamase.
تشير هذه النتائج إلى أن المركبات VIdوVIIIb وVIi تعتبر بمثابة مركبات واعدة لمزيد من التطوير لمثبطات β-lactamase المؤثرة والانتقائية.
Text in English and abstract in Arabic & English.
Pharmaceutical Chemistry
الكيمياء الصيدلانية
Dihydropyrimidinone derivatives antibacterial β-lactamase inhibitor مشتقات Dihydropyrimidinone مضاد للبكتيريا مثبطات B-
615.2
Design, Synthesis and Biological Evaluation of New Substituted Pyrimidine Derivatives / تصميم وتشييد والتقييم البيولوجى لمستبدلات مشتقات البيريميدين الجديدة / By Ahmed Mahmoud Salem Soliman Under The Supervision Of Dr. Heba Abdelrasheed Abdelkhalek, Dr. Bassem Heshmat Naguib, Dr. Walaa Ramadan Mahmoud. - 133 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc.) -Cairo University, 2024.
Bibliography: pages 114-133.
A series of novel substituted 1,6-dihydropyrimidinone derivatives were designed, synthesized, and biologically evaluated as preclinical antibacterial candidates, β-lactamase enzyme inhibitors and anticancer agents.
All compounds were tested for their antibacterial activity against Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis as a gram-positive species whereas Pseudomonas aeruginosa as a gram-negative species, most of the compounds exhibited promising antibacterial activity compared to reference drug amoxicillin.
Furthermore, the clinical antibacterial tests conducted on β-lactamase resistant strains of Acinetobacter baumannii, Bacillus subtilis and Staphylococcus aureus indicated that the compounds synthesized have the potential to inhibit the activity of β-lactamase enzymes. In addition, the in-vitro test performed on β-lactamase enzymes revealed that compounds VIi, VId and VIIIb have a lower IC50 values (0.164, 0.289 and 0.278 µg/mL respectively) compared to the reference clavulanic acid (0.186 µg/mL).
Moreover, NCI 60 cell-line panel screening for the synthesized compounds revealed the moderate antiproliferative activity of the phenyl derivative VIa with the highest growth inhibition percentage of 34.91% on CNS cancer SNB 75 cell lines. VIa and VIg displayed moderate enzymatic inhibition effect against CDK2 (56.57 and 84.68 µM) and EGFR (25.02 and 63.48 respectively) enzymes.
Additionally, molecular docking was carried out predicting the binding mode of VIi, VId and VIIIb and proving its stability in the β-lactamase enzyme-binding pocket.
These findings suggest that compounds VIi, VId and VIIIb are considered a promising hit for further development of potent and selective β-lactamase inhibitors.
تم تصميم سلسلة من مشتقات البيرميدين الجديدة ، وتحضيرها، وتقييمها بيولوجيًا كمضادات البكتريا، ومثبطات لانزيم β-lactamase و كمضادات للسرطان. كشف فحص الخلوي (NCI ) للمركبات المركبة عن النشاط المتوسط المضاد للتكاثر للمستبدل VIa مع أعلى نسبة تثبيط نمو قدرها34.91٪ على خطوط خلايا سرطان الجهاز العصبي المركزي (SNB 75). أظهر VIa وVIg تأثير تثبيط إنزيمي متوسط ضد إنزيمات EGFR وCDK2.
من ناحية أخرى، تم اختبار جميع المركبات لنشاطها المضاد للبكتيريا ضد Staphylococcus aureus ، Bacillus subtilis باعتبارها gram-positive في حين أن Pseudomonas aeruginosa باعتبارها gram-negative، أظهرت معظم المركبات نشاط واعد كمضادات للبكتريا مقارنة مع الدواء المرجعي أموكسيسيلين.
بالإضافة لذلك، أشارت الاختبارات المضادة للبكتيريا التي أجريت على سلالات مقاومة β-lactamase من Acinetobacter baumannii وBacillus subtilis وStaphylococcus aureus إلى أن المركبات المصنعة لديها القدرة على تثبيط نشاط إنزيمات β-lactamase. بالإضافة إلى ذلك، كشف الاختبار المختبري الذي تم إجراؤه على إنزيمات β-lactamase أن المركبات VIdوVIIIb وVIi لهما قيمة IC50 أقل مقارنة مع الدواء المرجعي acid clavulanic.
علاوة على ذلك، تم إجراء الالتحام الجزيئي للتنبؤ بنمط الارتباط لـ VIdوVIIIb وVIi وإثبات ثباته في الموقع النشط لإنزيم β-lactamase.
تشير هذه النتائج إلى أن المركبات VIdوVIIIb وVIi تعتبر بمثابة مركبات واعدة لمزيد من التطوير لمثبطات β-lactamase المؤثرة والانتقائية.
Text in English and abstract in Arabic & English.
Pharmaceutical Chemistry
الكيمياء الصيدلانية
Dihydropyrimidinone derivatives antibacterial β-lactamase inhibitor مشتقات Dihydropyrimidinone مضاد للبكتيريا مثبطات B-
615.2