Design, Synthesis And Biological Evaluation Of Novel Carboxylic Acid Derivatives With Potential Anti-Inflammatory Activity /
Mohamed Khaled Fathy Elgohary,
Design, Synthesis And Biological Evaluation Of Novel Carboxylic Acid Derivatives With Potential Anti-Inflammatory Activity / تصميم, تشيبيد وتقييم بيولوجى لمشتقات حمض الكربوكسيلك الجديدة ذات نشاط محتمل كمضادات للألتهاب / By Mohamed Khaled Fathy Elgohary; Under Supervision of Prof. Dr. Sahar Mahmoud Abou-Seri, Dr. Soha Ramadan Abd El-Hadi. - 180 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc.) -Cairo University, 2024.
Bibliography: pages 114-118.
Managing inflammation remains a significant and complex challenge, largely due to the adverse effects linked with the long-term use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). These side effects include gastric mucosal injury, gastrointestinal bleeding, dyspepsia, duodenal ulcers, and even serious conditions such as cardiovascular diseases. Given these concerns, our objective is to develop innovative candidates that retain the pharmacophoric features of widely used anti-inflammatory drugs while minimizing harmful side effects. To achieve this, a fragment-merging strategy was employed to synthesize a series of compounds (5a-e, 6a-c, 7, and 10a-d) aimed at dual inhibition of COX-2 and 5-LOX enzymes. These compounds were rigorously tested in-vitro against reference drugs, including celecoxib and quercetin. Among them, compounds 5a, 6a, and 6b demonstrated the highest potency as COX-2 selective inhibitors (IC50 = 0.03-0.06 μM, SI = 282.7-472.9), along with significant activity against 5-LOX (IC50 = 4.36-4.86 μM). Additionally, compounds 5b and 10a exhibited selective 5-LOX inhibition, with IC50 values of 2.43 μM and 1.58 μM, respectively. An in vivo assay, compound 6a proved to be more effective in reducing paw edema compared to indomethacin and celecoxib, and the other compounds evaluated. In parallel, compounds incorporating phenoxyacetic moieties (5a-c, 6a-d, 7a-e, 8, 11a-b, and 12a-b) were evaluated in-vitro alongside celecoxib and indomethacin. Among these, compounds 6a and 6c, showing potent COX-2 inhibition with IC50 values of 0.03 µM for both, and selectivity indices of 365.4 and 196.9, respectively. Additionally, both compounds effectively reduced formalin-induced edema in male Wistar rats.
Histological assessment of vital organs, along with comprehensive safety assessments that included measurements of creatinine, AST, and ALT enzyme levels, further highlighted the favorable profile of the synthetic candidates from both studies. Molecular docking studies reinforced these results, demonstrating that these potent compounds exhibit similar binding interactions and orientations to established COX-2 and 5-LOX inhibitors, such as celecoxib and quercetin. Moreover, these compounds showed no evidence of cardiotoxicity following long-term use with normal levels of creatine kinase-MB (CK-MB) and troponin T (cTnT) biomarkers.
إدارة الالتهابات تظل تحديًا كبيرًا ومعقدًا، ويرجع ذلك بشكل كبير إلى الآثار الجانبية المرتبطة بالاستخدام الطويل الأمد للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs). تشمل هذه الآثار الجانبية إصابة الغشاء المخاطي المعدي، والنزيف المعوي، وعسر الهضم، وقرحة الاثني عشر، وحتى حالات خطيرة مثل الأمراض القلبية الوعائية. وبالنظر إلى هذه المخاوف، فإن هدفنا هو تطوير مركبات جديدة تحتفظ بالخصائص الفارماكوفورية للأدوية المضادة للالتهابات المعروفة، مع تقليل الآثار الجانبية الضارة.
لتحقيق ذلك، تم استخدام استراتيجية دمج الأجزاء لتصنيع سلسلة من المركبات (10a-d و (5a-e, 6a-c, 7 بهدف تثبيط إنزيمات COX-2 و5-LOX بشكل مزدوج. تم اختبار هذه المركبات بدقة في المختبر مقارنة بالأدوية المرجعية، بما في ذلك السيليكوكسيب والكيرسيتين. أظهرت المركباتa 5 وa6 وb6 أقوى فعالية كمثبطات انتقائية لإنزيم COX-2 (IC50 = 0.03-0.06 ميكرومولار، SI = 282.7-472.9)، إلى جانب نشاط كبير ضد 5-LOX (IC50 = 4.36-4.86 ميكرومولار). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت المركباتb 5 وa 10 تثبيطًا انتقائيًا لإنزيم 5-LOX، بقيم IC50 بلغت 2.43 ميكرومولار و1.58 ميكرومولار، على التوالي. في اختبار داخل الجسم الحي، أثبت المركب a6 فعالية أكبر في تقليل وذمة القدم مقارنة بالإندوميثاسين والسيليكوكسيب وباقي المركبات المُقيَّمة.
بالتوازي مع ذلك، تم تقييم المركبات التي تحتوي على مجموعات فينوكسي أسيتيك (5a-c, 6a-d, 7a-e, 8, 11a-b و12a-b) في المختبر إلى جانب السيليكوكسيب والإندوميثاسين. من بين هذه المركبات، أظهر المركبانa 6 وc6 تثبيطًا قويًا لإنزيم COX-2 بقيم IC50 بلغت 0.03 ميكرومولار لكليهما، ومؤشرات انتقائية بلغت 365.4 و196.9 على التوالي. كما قلل كلا المركبين من الوذمة المحفزة بالفورمالين في ذكور الجرذان من نوع ويستار.
أظهرت التقييمات النسيجية للأعضاء الحيوية، جنبًا إلى جنب مع تقييمات السلامة الشاملة التي تضمنت قياس مستويات الكرياتينين وإنزيمات AST وALT، بروفايلًا إيجابيًا للمرشحات الاصطناعية من كلا الدراستين. عززت دراسات الالتحام الجزيئي هذه النتائج، حيث أظهرت أن هذه المركبات الفعالة تتفاعل وترتبط بطرق مشابهة للمثبطات المعروفة لإنزيمات COX-2 و5-LOX، مثل السيليكوكسيب والكيرسيتين. علاوة على ذلك، لم تُظهر هذه المركبات أي دليل على سمية القلب بعد الاستخدام طويل الأمد، مع مستويات طبيعية من مؤشرات CK-MB وcTnT.
Text in English and abstract in Arabic & English.
Pharmaceutical Chemistry
الكيمياء الصيدليه
Anti-inflammatory Pyrazoline COX-1/COX-2, 5-LOX inhibitors
615.19
Design, Synthesis And Biological Evaluation Of Novel Carboxylic Acid Derivatives With Potential Anti-Inflammatory Activity / تصميم, تشيبيد وتقييم بيولوجى لمشتقات حمض الكربوكسيلك الجديدة ذات نشاط محتمل كمضادات للألتهاب / By Mohamed Khaled Fathy Elgohary; Under Supervision of Prof. Dr. Sahar Mahmoud Abou-Seri, Dr. Soha Ramadan Abd El-Hadi. - 180 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc.) -Cairo University, 2024.
Bibliography: pages 114-118.
Managing inflammation remains a significant and complex challenge, largely due to the adverse effects linked with the long-term use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). These side effects include gastric mucosal injury, gastrointestinal bleeding, dyspepsia, duodenal ulcers, and even serious conditions such as cardiovascular diseases. Given these concerns, our objective is to develop innovative candidates that retain the pharmacophoric features of widely used anti-inflammatory drugs while minimizing harmful side effects. To achieve this, a fragment-merging strategy was employed to synthesize a series of compounds (5a-e, 6a-c, 7, and 10a-d) aimed at dual inhibition of COX-2 and 5-LOX enzymes. These compounds were rigorously tested in-vitro against reference drugs, including celecoxib and quercetin. Among them, compounds 5a, 6a, and 6b demonstrated the highest potency as COX-2 selective inhibitors (IC50 = 0.03-0.06 μM, SI = 282.7-472.9), along with significant activity against 5-LOX (IC50 = 4.36-4.86 μM). Additionally, compounds 5b and 10a exhibited selective 5-LOX inhibition, with IC50 values of 2.43 μM and 1.58 μM, respectively. An in vivo assay, compound 6a proved to be more effective in reducing paw edema compared to indomethacin and celecoxib, and the other compounds evaluated. In parallel, compounds incorporating phenoxyacetic moieties (5a-c, 6a-d, 7a-e, 8, 11a-b, and 12a-b) were evaluated in-vitro alongside celecoxib and indomethacin. Among these, compounds 6a and 6c, showing potent COX-2 inhibition with IC50 values of 0.03 µM for both, and selectivity indices of 365.4 and 196.9, respectively. Additionally, both compounds effectively reduced formalin-induced edema in male Wistar rats.
Histological assessment of vital organs, along with comprehensive safety assessments that included measurements of creatinine, AST, and ALT enzyme levels, further highlighted the favorable profile of the synthetic candidates from both studies. Molecular docking studies reinforced these results, demonstrating that these potent compounds exhibit similar binding interactions and orientations to established COX-2 and 5-LOX inhibitors, such as celecoxib and quercetin. Moreover, these compounds showed no evidence of cardiotoxicity following long-term use with normal levels of creatine kinase-MB (CK-MB) and troponin T (cTnT) biomarkers.
إدارة الالتهابات تظل تحديًا كبيرًا ومعقدًا، ويرجع ذلك بشكل كبير إلى الآثار الجانبية المرتبطة بالاستخدام الطويل الأمد للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs). تشمل هذه الآثار الجانبية إصابة الغشاء المخاطي المعدي، والنزيف المعوي، وعسر الهضم، وقرحة الاثني عشر، وحتى حالات خطيرة مثل الأمراض القلبية الوعائية. وبالنظر إلى هذه المخاوف، فإن هدفنا هو تطوير مركبات جديدة تحتفظ بالخصائص الفارماكوفورية للأدوية المضادة للالتهابات المعروفة، مع تقليل الآثار الجانبية الضارة.
لتحقيق ذلك، تم استخدام استراتيجية دمج الأجزاء لتصنيع سلسلة من المركبات (10a-d و (5a-e, 6a-c, 7 بهدف تثبيط إنزيمات COX-2 و5-LOX بشكل مزدوج. تم اختبار هذه المركبات بدقة في المختبر مقارنة بالأدوية المرجعية، بما في ذلك السيليكوكسيب والكيرسيتين. أظهرت المركباتa 5 وa6 وb6 أقوى فعالية كمثبطات انتقائية لإنزيم COX-2 (IC50 = 0.03-0.06 ميكرومولار، SI = 282.7-472.9)، إلى جانب نشاط كبير ضد 5-LOX (IC50 = 4.36-4.86 ميكرومولار). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت المركباتb 5 وa 10 تثبيطًا انتقائيًا لإنزيم 5-LOX، بقيم IC50 بلغت 2.43 ميكرومولار و1.58 ميكرومولار، على التوالي. في اختبار داخل الجسم الحي، أثبت المركب a6 فعالية أكبر في تقليل وذمة القدم مقارنة بالإندوميثاسين والسيليكوكسيب وباقي المركبات المُقيَّمة.
بالتوازي مع ذلك، تم تقييم المركبات التي تحتوي على مجموعات فينوكسي أسيتيك (5a-c, 6a-d, 7a-e, 8, 11a-b و12a-b) في المختبر إلى جانب السيليكوكسيب والإندوميثاسين. من بين هذه المركبات، أظهر المركبانa 6 وc6 تثبيطًا قويًا لإنزيم COX-2 بقيم IC50 بلغت 0.03 ميكرومولار لكليهما، ومؤشرات انتقائية بلغت 365.4 و196.9 على التوالي. كما قلل كلا المركبين من الوذمة المحفزة بالفورمالين في ذكور الجرذان من نوع ويستار.
أظهرت التقييمات النسيجية للأعضاء الحيوية، جنبًا إلى جنب مع تقييمات السلامة الشاملة التي تضمنت قياس مستويات الكرياتينين وإنزيمات AST وALT، بروفايلًا إيجابيًا للمرشحات الاصطناعية من كلا الدراستين. عززت دراسات الالتحام الجزيئي هذه النتائج، حيث أظهرت أن هذه المركبات الفعالة تتفاعل وترتبط بطرق مشابهة للمثبطات المعروفة لإنزيمات COX-2 و5-LOX، مثل السيليكوكسيب والكيرسيتين. علاوة على ذلك، لم تُظهر هذه المركبات أي دليل على سمية القلب بعد الاستخدام طويل الأمد، مع مستويات طبيعية من مؤشرات CK-MB وcTnT.
Text in English and abstract in Arabic & English.
Pharmaceutical Chemistry
الكيمياء الصيدليه
Anti-inflammatory Pyrazoline COX-1/COX-2, 5-LOX inhibitors
615.19