Design, synthesis and biological evaluation of new substituted pyrazole derivatives targeted as anticancer agents /
Samar Mahmoud El sayed Mogheith,
Design, synthesis and biological evaluation of new substituted pyrazole derivatives targeted as anticancer agents / تصميم وتشييد وتقييم بيولوجي لمشتقات بيرازول جديدة مستهدفة كعوامل مضادة للسرطان by Samar Mahmoud El Sayed Mogheith ; Supervised Dr. Heba Abdelrasheed Abdelkhalek, Dr. Samy Mohamady Mohamady Ahmed, Dr. Manal Abdel Fattah Ezzat. - 143 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.
Bibliography: pages 115-143.
A series of novel 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5carbonitrile derivatives were designed, synthesized, and biologically evaluated as Kinase inhibitors and anticancer agents.
The efficacy of the target compounds as anticancer agents was assisted through in vitro screening against NCI 60 cell lines. To figure out the kinase inhibitory activity, the most potent compounds IIIfand IIIo were screened against 20 kinases using tucatinib as a reference compound. HER2 was specifically targeted by IIIf and IIIo, which inhibited it with an inhibition percentages of -88% and -79%, respectively. Both compounds IIIf and IIIo were tested at 10 concentrations (ranging from 0.05 µM to 250 µM) against HER2 protein kinase to determine their IC50 values. Furthermore, the antiproliferative effects of the newly target compounds were screened using MTT assay against three HER2-expressing breast cancer (BC) cell lines (BT474, BT549, and ZR753) using lapatinib as a positive control. All target compounds revealed statistically significant potent antiproliferative activities with IC50 ranging from lower to sub micromolar levels.
Moreover, an apoptosis assay was conducted for the most potent compounds namely IIIf, IIIl and IIIo againstBT474 cell line at 0.5, 1.0, 5.0, and 10 µM concentrations.
Finally, the most potent compound IIIf, was in vivo tested for its anticancer activity.
Moreover, a molecular modeling study was performed to understand the interaction and stability of the newly synthesized compounds with the active site of HER2. تم تصميم سلسلة من مشتقات 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5carbonitrile الجديدة وتصنيعها وتقييمها بيولوجيًا كمثبطات kinase وعوامل مضادة للسرطان.
تم فحص فعالية المركبات المستهدفة كعوامل مضادة للسرطان من خلال الفحص المختبري ضد خلايا (NCI). لمعرفة النشاط المثبط للkinase ، تم فحص المركبات الأكثر فعالية IIIf وIIIo مقابل 20 kinase باستخدام التوكاتينيب كمركب مرجعي. تم ملاحظة انه تم استهداف HER2 على وجه التحديد بواسطة IIIf وIIIo، مما أدى إلى تثبيطه بنسب تثبيط تبلغ -88% و-79% على التوالي.
تم اختبار كلا المركبين IIIf وIIIo عند 10 تركيزات (تتراوح من 0.05 µM إلى 250 µM) ضد بروتين kinaseHER2 لتحديد قيم IC50 الخاصة بهما. علاوة على ذلك، تم فحص التأثيرات المضادة للتكاثر للمركبات باستخدام اختبار MTT ضد ثلاثة خطوط خلايا لسرطان الثدي تحتوي على Her2 (BT474، BT549، وZR753) باستخدام اللاباتينيب كعنصر تحكم إيجابي.
كشفت جميع المركبات المستهدفة عن أنشطة مضادة للتكاثر قوية ذات دلالة إحصائية مع IC50 تتراوح من مستويات أقل إلى دون الميكرومولار.
كما تم دراسة التأثير السمي للمشتقات التي أظهرت فاعلية تجاه خلايا السرطان على خلايا BT474 الموجودة في سرطان الثدي. بالاضافة الى قياس تأثير افضل مركب على فئران مصابة بالسرطان. علاوة على ذلك، أجريت نمذجة جزيئية لدراسة الإرساء الجزيئي للمركبات الجديدة مع الموقع النشط للإنزيم.
Text in English and abstract in Arabic & English.
Pharmaceutical chemistry
الكيمياء الصيدليه
Pyrazolopyridinederivatives kinase inhibitors Her2 inhibitors anticancer
615.19
Design, synthesis and biological evaluation of new substituted pyrazole derivatives targeted as anticancer agents / تصميم وتشييد وتقييم بيولوجي لمشتقات بيرازول جديدة مستهدفة كعوامل مضادة للسرطان by Samar Mahmoud El Sayed Mogheith ; Supervised Dr. Heba Abdelrasheed Abdelkhalek, Dr. Samy Mohamady Mohamady Ahmed, Dr. Manal Abdel Fattah Ezzat. - 143 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.
Bibliography: pages 115-143.
A series of novel 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5carbonitrile derivatives were designed, synthesized, and biologically evaluated as Kinase inhibitors and anticancer agents.
The efficacy of the target compounds as anticancer agents was assisted through in vitro screening against NCI 60 cell lines. To figure out the kinase inhibitory activity, the most potent compounds IIIfand IIIo were screened against 20 kinases using tucatinib as a reference compound. HER2 was specifically targeted by IIIf and IIIo, which inhibited it with an inhibition percentages of -88% and -79%, respectively. Both compounds IIIf and IIIo were tested at 10 concentrations (ranging from 0.05 µM to 250 µM) against HER2 protein kinase to determine their IC50 values. Furthermore, the antiproliferative effects of the newly target compounds were screened using MTT assay against three HER2-expressing breast cancer (BC) cell lines (BT474, BT549, and ZR753) using lapatinib as a positive control. All target compounds revealed statistically significant potent antiproliferative activities with IC50 ranging from lower to sub micromolar levels.
Moreover, an apoptosis assay was conducted for the most potent compounds namely IIIf, IIIl and IIIo againstBT474 cell line at 0.5, 1.0, 5.0, and 10 µM concentrations.
Finally, the most potent compound IIIf, was in vivo tested for its anticancer activity.
Moreover, a molecular modeling study was performed to understand the interaction and stability of the newly synthesized compounds with the active site of HER2. تم تصميم سلسلة من مشتقات 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5carbonitrile الجديدة وتصنيعها وتقييمها بيولوجيًا كمثبطات kinase وعوامل مضادة للسرطان.
تم فحص فعالية المركبات المستهدفة كعوامل مضادة للسرطان من خلال الفحص المختبري ضد خلايا (NCI). لمعرفة النشاط المثبط للkinase ، تم فحص المركبات الأكثر فعالية IIIf وIIIo مقابل 20 kinase باستخدام التوكاتينيب كمركب مرجعي. تم ملاحظة انه تم استهداف HER2 على وجه التحديد بواسطة IIIf وIIIo، مما أدى إلى تثبيطه بنسب تثبيط تبلغ -88% و-79% على التوالي.
تم اختبار كلا المركبين IIIf وIIIo عند 10 تركيزات (تتراوح من 0.05 µM إلى 250 µM) ضد بروتين kinaseHER2 لتحديد قيم IC50 الخاصة بهما. علاوة على ذلك، تم فحص التأثيرات المضادة للتكاثر للمركبات باستخدام اختبار MTT ضد ثلاثة خطوط خلايا لسرطان الثدي تحتوي على Her2 (BT474، BT549، وZR753) باستخدام اللاباتينيب كعنصر تحكم إيجابي.
كشفت جميع المركبات المستهدفة عن أنشطة مضادة للتكاثر قوية ذات دلالة إحصائية مع IC50 تتراوح من مستويات أقل إلى دون الميكرومولار.
كما تم دراسة التأثير السمي للمشتقات التي أظهرت فاعلية تجاه خلايا السرطان على خلايا BT474 الموجودة في سرطان الثدي. بالاضافة الى قياس تأثير افضل مركب على فئران مصابة بالسرطان. علاوة على ذلك، أجريت نمذجة جزيئية لدراسة الإرساء الجزيئي للمركبات الجديدة مع الموقع النشط للإنزيم.
Text in English and abstract in Arabic & English.
Pharmaceutical chemistry
الكيمياء الصيدليه
Pyrazolopyridinederivatives kinase inhibitors Her2 inhibitors anticancer
615.19