Formulation and optimization of certain ophthalmic drug delivery systems /
Omnia Mohamed Mahfouz,
Formulation and optimization of certain ophthalmic drug delivery systems / صياغة و تعظيم بعض أنظمة العلاج عن طريق العين by Omnia Mohamed Mahfouz ; Supervision Prof. Dr. Mohamed Ahmed El-Nabarawi, Prof. Dr. Mahmoud Hassan Teaima, Dr. Sammar Fathy Ibrahim. - 155 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.
Bibliography: pages 138-155.
Glaucoma is a neurodegenerative optic disorder that causes optic atrophy and vision loss which occurs due to persistent elevation of the intraocular pressure, leading to permanent blindness, currently affecting over 75 million individuals worldwide. Nowadays, topical ocular medications exhibit the leading therapy despite the presence of many obstacles like poor ocular penetration, short residence time and ocular barriers which hindering effective drug delivery. In the present study, chapter I aims to formulate a novel dual-delivery system combining glycerosomes (GLYs) and dissolving microneedles (MNs) for ocular administration of bisoprolol hemifumarate (BSP), a selective β1-blocker as a novel therapeutic agent for reducing intraocular pressure (IOP) for the first time. Glycerosomes were prepared by ethanol injection, optimized using Box-Behnken statistical design, and characterization. The optimized formulation showed high entrapment efficiency (79.08±0.31%), low particle size (101.65±0.32nm), stable zeta potential (38.55±0.64mV). These optimized BSP-GLYs are incorporated into dissolving microneedles composed of a natural carbohydrate polymer with bio adhesive, biodegradable, and mucoadhesive properties (PVA/PVP and chitosan). Microneedles were tested by Scanning electron microscope (SEM), Atomic force microscope (AFM) to examine their morphological features. Furthermore, mechanical strength, drug release behaviour, and robust structural integrity were also evaluated. In-vitro release profiles indicated triphasic drug release from the GLYs-MNs confirming a sustained drug release over 72 hrs.
While chapter II aims to formulate bisoprolol hemi fumarate-loaded Polylactic-co-glycolic acid (PLGA) nanoparticles and improve their ocular penetration and bioavailability for the treatment of glaucoma by enhancing targeted drug delivery directly to the vitreous humor. The formulations were prepared by the solvent displacement method, and the optimized formula was selected using Design-Expert® software. In-vitro characterization demonstrated that the optimum formula contained 25mg BSP, 22.5mg PLGA, and 60mg Tween80, yielding high values drug encapsulation (75%±0.98), zeta potential (–18.7±0.41 mV), with low particle size (105±0.35 nm) and polydispersity index (0.411±0.14). Transmission electron microscopy (TEM) and atomic force microscopy (AFM) showed smooth and spherical nanosized particles. X-ray diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC), and Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR) revealed successful encapsulation of the drug inside the polymeric matrix. In-vitro release profiles indicated biphasic drug release from the PLGA-NPs, confirming a sustained drug release over 12 hrs.
And finally in chapter III, the formulated microneedles not only enhanced drug encapsulation and sustained release but also improved ocular retention and bioavailability in a glaucomatous rabbit model in vivo pharmacodynamic and histopathological studies. When compared to BSP eye drops, BSP-GLYs-MNs significantly lowered IOP in vivo. Histopathological examination verified the cornea's and retina's safety with better bioavailability, and long-lasting therapeutic effects.
While Ex vivo confocal laser scanning microscopy proved better uptake of the drug upon using PLGA-NPs. In- vivo studies showed that BSP-PLGA-NPs significantly reduced IOP compared to bisoprolol solution, with histopathological and immunohistochemistry, Glial fibrillary acidic protein marker (GFAP), revealed that bisoprolol-loaded PLGA nanoparticles had a significant decrease in intraocular pressure over bisoprolol solutions, which in turn enhanced glaucoma symptoms inside the ocular tissues. Overall, these findings highlight the potential of BSP-loaded GLYs-MNs and PLGA-NPs as innovative ocular delivery systems for efficient glaucoma management. The developed formulations demonstrated improved therapeutic efficacy, sustained release, and excellent ocular safety profiles, offering a promising alternative to conventional eye drops. يُعدّ الجلوكوما اضطرابًا عصبيًا تنكسيًا في العصب البصري يؤدي إلى ضمور العصب وفقدان البصر نتيجة الارتفاع المستمر في ضغط العين الداخلي، مما قد يؤدي في النهاية إلى العمى الدائم، وهو يؤثر حاليًا على أكثر من 75 مليون شخص حول العالم. تُعدّ القطرات العينية العلاج الأكثر شيوعًا حتى الآن، رغم العديد من التحديات مثل ضعف النفاذية العينية، وقصر زمن الإقامة، ووجود الحواجز العينية التي تعيق توصيل الدواء بكفاءة.
يهدف الفصل الأول من هذه الدراسة إلى تطوير نظام توصيل دوائي مزدوج يجمع بين الغليسيروسومات (GLYs) والمجسات الدقيقة الذائبة (MNs) للإعطاء العيني لبيسوبرولول هيميفومارات (BSP)، وهو حاصر انتقائي لمستقبلات β1 يُستخدم لأول مرة كعامل علاجي لخفض ضغط العين. تم تحضير الغليسيروسومات بطريقة الحقن بالإيثانول، وتحسينها باستخدام تصميم بوكس–بينكن الإحصائي، ثم توصيفها. وأظهرت الصيغة المُحسّنة كفاءة عالية في احتجاز الدواء (79.08±0.31%)، وحجم جسيمات منخفضًا (101.65±0.32 نانومتر)، وجهد زيتا ثابتًا (38.55±0.64 ملي فولت). بعد ذلك تم دمج هذه الغليسيروسومات المحمّلة بالدواء داخل مجسات دقيقة ذائبة مكوّنة من بوليمرات كربوهيدراتية طبيعية ذات خصائص لاصقة، وقابلة للتحلل الحيوي، ومخاطية الالتصاق (PVA/PVP والكييتوسان). وتم تقييم خصائصها الشكلية باستخدام المجهر الإلكتروني الماسح (SEM) والمجهر الذري (AFM)، بالإضافة إلى اختبار القوة الميكانيكية، وسلوك انطلاق الدواء، وسلامة البنية. وقد أظهرت دراسات الإطلاق في المختبر نمط إطلاق ثلاثي المراحل من GLYs-MNs مع استمرار إطلاق الدواء لمدة 72 ساعة.
أمّا الفصل الثاني فيهدف إلى تحضير جسيمات نانوية من بولي لاكتيك-كو-غليكوليك أسيد (PLGA) محمّلة ببيسوبرولول هيميفومارات وتحسين نفاذيتها العينية وتوافرها الحيوي لعلاج الجلوكوما من خلال تعزيز الاستهداف المباشر للدواء نحو الخلط الزجاجي. تم تحضير الصيغ باستخدام طريقة الإزاحة بالمذيب، وتم اختيار الصيغة المثلى باستخدام برنامج Design-Expert®. وأظهرت التوصيفات في المختبر أن الصيغة المثلى احتوت على 25 ملغ BSP، و22.5 ملغ PLGA، و60 ملغ Tween 80، مع تحقيق كفاءة عالية لاحتجاز الدواء (75%±0.98)، وجهد زيتا مناسب (–18.7±0.41 ملي فولت)، وحجم جسيمات منخفض (105±0.35 نانومتر)، ومؤشر تشتت متعدد (0.411±0.14). وأظهر كل من المجهر الإلكتروني النافذ (TEM) والمجهر الذري (AFM) جسيمات كروية ناعمة ذات حجم نانوي. كما أكّد كل من تحليل حيود الأشعة السينية (XRD)، ومعايرة المسح الحراري التفاضلي (DSC)، والتحليل الطيفي للأشعة تحت الحمراء (FTIR) نجاح تغليف الدواء داخل المصفوفة البوليمرية. وأظهرت دراسات الإطلاق في المختبر نمط إطلاق ثنائي المراحل من PLGA-NPs مع استمرار إطلاق الدواء لمدة 12 ساعة.
وفي الفصل الثالث، أثبتت المجسات الدقيقة المحضّرة قدرتها على زيادة احتجاز الدواء واستمرار إطلاقه، إضافةً إلى تحسين بقائه العيني وتوافره الحيوي في نموذج الأرانب المصابة بالجلوكوما من خلال الدراسات الدوائية والنسيجية في الحيوان. وبالمقارنة مع قطرات BSP، أظهرت BSP-GLYs-MNs انخفاضًا ملحوظًا في ضغط العين في الدراسات الحيوية. كما أثبت الفحص النسيجي سلامة القرنية والشبكية، مع توافر حيوي أفضل وتأثيرات علاجية طويلة المدى.
وأظهر الفحص الخارجي بواسطة المجهر الليزري متحد البؤر زيادة امتصاص الدواء عند استخدام PLGA-NPs. كما أثبتت الدراسات الحيوية أن BSP-PLGA-NPs خفضت ضغط العين بشكل ملحوظ مقارنة بمحلول البيسوبرولول. وكشفت الفحوصات النسيجية والمناعية (GFAP) أن الجسيمات النانوية المحمّلة ببيسوبرولول حققت انخفاضًا واضحًا في ضغط العين مقارنة بالمحاليل التقليدية، مما أدى إلى تحسن في مؤشرات الجلوكوما داخل أنسجة العين.
بشكل عام، تُبرز هذه النتائج الإمكانات الواعدة للغليسيروسومات المدمجة بالمجسات الدقيقة (BSP-GLYs-MNs) والجسيمات النانوية PLGA-NPs كنظم توصيل دوائي مبتكرة وفعّالة لإدارة الجلوكوما. فقد أظهرت التركيبات المطوّرة فعالية علاجية مُحسّنة، وإطلاقًا دوائيًا مستدامًا، وسلامة عينية ممتازة، مما يجعلها بديلًا واعدًا للقطرات العينية التقليدية.
Text in English and abstract in Arabic & English.
Drug delivery systems
أنظمة توصيل الأدوية
Bisoprolol hemi Fumarate Glycerosomes; dissolving microneedles; ocular Glaucoma PLGA Immnohistochemisrty Confocal laser scanning microscopy (CLSM) Glial fibrillary acidic protein (GFAP) بيسوبرولول هيمي فومارات جليسيروسومات
617.7061
Formulation and optimization of certain ophthalmic drug delivery systems / صياغة و تعظيم بعض أنظمة العلاج عن طريق العين by Omnia Mohamed Mahfouz ; Supervision Prof. Dr. Mohamed Ahmed El-Nabarawi, Prof. Dr. Mahmoud Hassan Teaima, Dr. Sammar Fathy Ibrahim. - 155 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.
Bibliography: pages 138-155.
Glaucoma is a neurodegenerative optic disorder that causes optic atrophy and vision loss which occurs due to persistent elevation of the intraocular pressure, leading to permanent blindness, currently affecting over 75 million individuals worldwide. Nowadays, topical ocular medications exhibit the leading therapy despite the presence of many obstacles like poor ocular penetration, short residence time and ocular barriers which hindering effective drug delivery. In the present study, chapter I aims to formulate a novel dual-delivery system combining glycerosomes (GLYs) and dissolving microneedles (MNs) for ocular administration of bisoprolol hemifumarate (BSP), a selective β1-blocker as a novel therapeutic agent for reducing intraocular pressure (IOP) for the first time. Glycerosomes were prepared by ethanol injection, optimized using Box-Behnken statistical design, and characterization. The optimized formulation showed high entrapment efficiency (79.08±0.31%), low particle size (101.65±0.32nm), stable zeta potential (38.55±0.64mV). These optimized BSP-GLYs are incorporated into dissolving microneedles composed of a natural carbohydrate polymer with bio adhesive, biodegradable, and mucoadhesive properties (PVA/PVP and chitosan). Microneedles were tested by Scanning electron microscope (SEM), Atomic force microscope (AFM) to examine their morphological features. Furthermore, mechanical strength, drug release behaviour, and robust structural integrity were also evaluated. In-vitro release profiles indicated triphasic drug release from the GLYs-MNs confirming a sustained drug release over 72 hrs.
While chapter II aims to formulate bisoprolol hemi fumarate-loaded Polylactic-co-glycolic acid (PLGA) nanoparticles and improve their ocular penetration and bioavailability for the treatment of glaucoma by enhancing targeted drug delivery directly to the vitreous humor. The formulations were prepared by the solvent displacement method, and the optimized formula was selected using Design-Expert® software. In-vitro characterization demonstrated that the optimum formula contained 25mg BSP, 22.5mg PLGA, and 60mg Tween80, yielding high values drug encapsulation (75%±0.98), zeta potential (–18.7±0.41 mV), with low particle size (105±0.35 nm) and polydispersity index (0.411±0.14). Transmission electron microscopy (TEM) and atomic force microscopy (AFM) showed smooth and spherical nanosized particles. X-ray diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC), and Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR) revealed successful encapsulation of the drug inside the polymeric matrix. In-vitro release profiles indicated biphasic drug release from the PLGA-NPs, confirming a sustained drug release over 12 hrs.
And finally in chapter III, the formulated microneedles not only enhanced drug encapsulation and sustained release but also improved ocular retention and bioavailability in a glaucomatous rabbit model in vivo pharmacodynamic and histopathological studies. When compared to BSP eye drops, BSP-GLYs-MNs significantly lowered IOP in vivo. Histopathological examination verified the cornea's and retina's safety with better bioavailability, and long-lasting therapeutic effects.
While Ex vivo confocal laser scanning microscopy proved better uptake of the drug upon using PLGA-NPs. In- vivo studies showed that BSP-PLGA-NPs significantly reduced IOP compared to bisoprolol solution, with histopathological and immunohistochemistry, Glial fibrillary acidic protein marker (GFAP), revealed that bisoprolol-loaded PLGA nanoparticles had a significant decrease in intraocular pressure over bisoprolol solutions, which in turn enhanced glaucoma symptoms inside the ocular tissues. Overall, these findings highlight the potential of BSP-loaded GLYs-MNs and PLGA-NPs as innovative ocular delivery systems for efficient glaucoma management. The developed formulations demonstrated improved therapeutic efficacy, sustained release, and excellent ocular safety profiles, offering a promising alternative to conventional eye drops. يُعدّ الجلوكوما اضطرابًا عصبيًا تنكسيًا في العصب البصري يؤدي إلى ضمور العصب وفقدان البصر نتيجة الارتفاع المستمر في ضغط العين الداخلي، مما قد يؤدي في النهاية إلى العمى الدائم، وهو يؤثر حاليًا على أكثر من 75 مليون شخص حول العالم. تُعدّ القطرات العينية العلاج الأكثر شيوعًا حتى الآن، رغم العديد من التحديات مثل ضعف النفاذية العينية، وقصر زمن الإقامة، ووجود الحواجز العينية التي تعيق توصيل الدواء بكفاءة.
يهدف الفصل الأول من هذه الدراسة إلى تطوير نظام توصيل دوائي مزدوج يجمع بين الغليسيروسومات (GLYs) والمجسات الدقيقة الذائبة (MNs) للإعطاء العيني لبيسوبرولول هيميفومارات (BSP)، وهو حاصر انتقائي لمستقبلات β1 يُستخدم لأول مرة كعامل علاجي لخفض ضغط العين. تم تحضير الغليسيروسومات بطريقة الحقن بالإيثانول، وتحسينها باستخدام تصميم بوكس–بينكن الإحصائي، ثم توصيفها. وأظهرت الصيغة المُحسّنة كفاءة عالية في احتجاز الدواء (79.08±0.31%)، وحجم جسيمات منخفضًا (101.65±0.32 نانومتر)، وجهد زيتا ثابتًا (38.55±0.64 ملي فولت). بعد ذلك تم دمج هذه الغليسيروسومات المحمّلة بالدواء داخل مجسات دقيقة ذائبة مكوّنة من بوليمرات كربوهيدراتية طبيعية ذات خصائص لاصقة، وقابلة للتحلل الحيوي، ومخاطية الالتصاق (PVA/PVP والكييتوسان). وتم تقييم خصائصها الشكلية باستخدام المجهر الإلكتروني الماسح (SEM) والمجهر الذري (AFM)، بالإضافة إلى اختبار القوة الميكانيكية، وسلوك انطلاق الدواء، وسلامة البنية. وقد أظهرت دراسات الإطلاق في المختبر نمط إطلاق ثلاثي المراحل من GLYs-MNs مع استمرار إطلاق الدواء لمدة 72 ساعة.
أمّا الفصل الثاني فيهدف إلى تحضير جسيمات نانوية من بولي لاكتيك-كو-غليكوليك أسيد (PLGA) محمّلة ببيسوبرولول هيميفومارات وتحسين نفاذيتها العينية وتوافرها الحيوي لعلاج الجلوكوما من خلال تعزيز الاستهداف المباشر للدواء نحو الخلط الزجاجي. تم تحضير الصيغ باستخدام طريقة الإزاحة بالمذيب، وتم اختيار الصيغة المثلى باستخدام برنامج Design-Expert®. وأظهرت التوصيفات في المختبر أن الصيغة المثلى احتوت على 25 ملغ BSP، و22.5 ملغ PLGA، و60 ملغ Tween 80، مع تحقيق كفاءة عالية لاحتجاز الدواء (75%±0.98)، وجهد زيتا مناسب (–18.7±0.41 ملي فولت)، وحجم جسيمات منخفض (105±0.35 نانومتر)، ومؤشر تشتت متعدد (0.411±0.14). وأظهر كل من المجهر الإلكتروني النافذ (TEM) والمجهر الذري (AFM) جسيمات كروية ناعمة ذات حجم نانوي. كما أكّد كل من تحليل حيود الأشعة السينية (XRD)، ومعايرة المسح الحراري التفاضلي (DSC)، والتحليل الطيفي للأشعة تحت الحمراء (FTIR) نجاح تغليف الدواء داخل المصفوفة البوليمرية. وأظهرت دراسات الإطلاق في المختبر نمط إطلاق ثنائي المراحل من PLGA-NPs مع استمرار إطلاق الدواء لمدة 12 ساعة.
وفي الفصل الثالث، أثبتت المجسات الدقيقة المحضّرة قدرتها على زيادة احتجاز الدواء واستمرار إطلاقه، إضافةً إلى تحسين بقائه العيني وتوافره الحيوي في نموذج الأرانب المصابة بالجلوكوما من خلال الدراسات الدوائية والنسيجية في الحيوان. وبالمقارنة مع قطرات BSP، أظهرت BSP-GLYs-MNs انخفاضًا ملحوظًا في ضغط العين في الدراسات الحيوية. كما أثبت الفحص النسيجي سلامة القرنية والشبكية، مع توافر حيوي أفضل وتأثيرات علاجية طويلة المدى.
وأظهر الفحص الخارجي بواسطة المجهر الليزري متحد البؤر زيادة امتصاص الدواء عند استخدام PLGA-NPs. كما أثبتت الدراسات الحيوية أن BSP-PLGA-NPs خفضت ضغط العين بشكل ملحوظ مقارنة بمحلول البيسوبرولول. وكشفت الفحوصات النسيجية والمناعية (GFAP) أن الجسيمات النانوية المحمّلة ببيسوبرولول حققت انخفاضًا واضحًا في ضغط العين مقارنة بالمحاليل التقليدية، مما أدى إلى تحسن في مؤشرات الجلوكوما داخل أنسجة العين.
بشكل عام، تُبرز هذه النتائج الإمكانات الواعدة للغليسيروسومات المدمجة بالمجسات الدقيقة (BSP-GLYs-MNs) والجسيمات النانوية PLGA-NPs كنظم توصيل دوائي مبتكرة وفعّالة لإدارة الجلوكوما. فقد أظهرت التركيبات المطوّرة فعالية علاجية مُحسّنة، وإطلاقًا دوائيًا مستدامًا، وسلامة عينية ممتازة، مما يجعلها بديلًا واعدًا للقطرات العينية التقليدية.
Text in English and abstract in Arabic & English.
Drug delivery systems
أنظمة توصيل الأدوية
Bisoprolol hemi Fumarate Glycerosomes; dissolving microneedles; ocular Glaucoma PLGA Immnohistochemisrty Confocal laser scanning microscopy (CLSM) Glial fibrillary acidic protein (GFAP) بيسوبرولول هيمي فومارات جليسيروسومات
617.7061