Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 161-183.

Humanity is currently facing various diseases with significant mortality rates, particularly those associated with malignancies. Numerous enzymes and proteins have been identified as highly promising targets for the treatment of cancer. The poly (ADP-ribose) polymerases (PARPs) family comprises 17 members and are essential in DNA damage repair, allowing the survival of cancer cells. Unlike other PARP family members, PARP-1 and, to a lesser extent, PARP-2 exhibit more than 90% activity in response to DNA damage. PARP-1 levels were shown to be elevated in various tumor cells, including breast, lung, ovarian, prostate, and melanomas. Accordingly, a novel series of phthalimide-tethered isatins (VIa-n, Xa-e, and XIa-e) were synthesized as potential PARP-1 inhibitors endowed with anticancer activity. All the synthesized molecules were assessed against PARP-1, where compounds VIf and Xd displayed nanomolar activities with IC50 = 15.56±2.85 and 13.65±1.42 nM, respectively. Also, the assessment of the antiproliferative effects of the synthesized isatins was conducted on four cancer cell lines: leukemia (K-562), liver (HepG2), and breast (MCF-7 and HCC1937) cancers. Superiorly, compounds VIf and Xd demonstrated sub-micromolar IC50 values against breast cancer MCF-7 (IC50 = 0.92 ± 0.18 and 0.67 ± 0.12 µM, respectively) and HCC1937 (IC50 = 0.88 ± 0.52 and 0.53 ± 0.11 µM, respectively) cell lines. In addition, compounds VIf and Xd induced arrest in the G2/M phase of the cell cycle as compared to untreated cells. Finally, in silico studies, including docking and molecular dynamic simulations, were performed to justify the biological results.
Moreover, a novel series of phthalimide derivatives with a urea or amide linker were synthesized as potential PARP-1 inhibitors. These compounds are now evaluated for their anticancer and anti PARP-1 inhibitions.
Finaly, in attempt to provide a future guide for developing selective inhibitors for PARP-1 over PARP-2 to minimize the resulted side effects from PARP-2 inhibitor, we constructed a structure-based virtual screening approach (SBVS). Firstly. A 3D pharmacophore was constructed based on the interaction of the selective inhibitor 81. after that a database of nearly 450,000 phthalimide containing inhibitors were screened through the validated pharmacophore and 165 compounds were retrieved. The retrieved compounds were docked into the active site of PARP-1 where only 5 compounds MWGS-1-5 achieved a favorable docking score than the reference 81 (-16.8 Kcal/mol). Redocking of the five compounds should excellent selectivity for PARP-1 over PARP-2 especially compound MWGS-1. Further endorsement via molecular dynamics has proven higher affinity and selectivity for MWGS-1 towards PARP-1 over PARP-2, in which PARP-1- MWGS-1 and PARP-1- MWGS-1 achieved RMSD values of 1.42 and 2.8 Å, respectively.

تواجه البشرية حاليًا أمراضًا مختلفة ذات معدلات وفيات كبيرة، خاصة تلك المرتبطة بالأورام الخبيثة. تم تحديد العديد من الإنزيمات والبروتينات كأهداف واعدة للغاية لعلاج السرطان. تتكون عائلة بوليميرازات بولي ادينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز (PARPs) من 17 عضوًا وهي ضرورية لإصلاح تلف الحمض النووي، مما يسمح ببقاء الخلايا السرطانية. على عكس أفراد عائلة (PARPs) الآخرين، يُظهر PARP-1، وبدرجة أقل، PARP-2 نشاطًا يزيد عن 90% استجابةً لتلف الحمض النووي. وقد تبين أن مستويات PARP-1 مرتفعة في الخلايا السرطانية المختلفة، بما في ذلك سرطان الثدي والرئة والمبيض والبروستاتا والأورام الميلانينية. وفقًا لذلك، تم تصنيع سلسلة جديدة من الإيزاتينات المرتبطة بالفثاليميد (6a-n و10a-e و11a-e) كمثبطات محتملة لـ PARP-1 تتمتع بنشاط مضاد للسرطان. تم تقييم جميع الجزيئات المركبة مقابل PARP-1، حيث أظهرت المركبات VIf وXd فعالية نانوية تساوي 2.85±15.56 و13.65±1.42 نانومول، على الترتيب. أيضًا، تم تقييم التأثيرات المضادة للتكاثر للإيزاتينات المصنعة على أربعة خطوط من الخلايا السرطانية: سرطان الدم (K-562)، سرطان الكبد (HepG2)، وسرطان الثدي (MCF-7 وHCC1937). بشكل فعال، أظهرت المركبات VIf وXd قيم IC50 دون الميكرومولار ضد سرطان الثدي MCF-7 (IC50 = 0.92 ± 0.18 و0.67 ± 0.12 ميكرومولار ، على التوالي) وHCC1937 (IC50 = 0.88 ± 0.52 و0.53 ± 0.11 ميكرومولار ، على التوالي). بالإضافة إلى ذلك، تسببت المركبات VIf وXd في ايقاف النشاط في مرحلة G2/M من دورة الخلية مقارنة بالخلايا غير المعالجة. أخيرًا، تم إجراء دراسات النمذجة الجزيئية، بما في ذلك عمليات المحاكاة الديناميكية الجزيئية، لتبرير النتائج البيولوجية.
علاوة على ذلك، تم تصنيع سلسلة جديدة من مشتقات الفثاليميد مع رابط اليوريا أو الأميد كمثبطات محتملة لـ PARP-1. يتم الآن تقييم هذه المركبات لمعرفة قدرتها المضادة للسرطان والمضادة لـ PARP-1.
أخيرًا، في محاولة لتقديم دليل مستقبلي لتطوير مثبطات انتقائية لـ PARP-1 على PARP-2 لتقليل الآثار الجانبية الناتجة عن مثبط PARP-2، قمنا ببناء نهج فحص افتراضي قائم على التركيب ثلاثي الابعاد (SBVS). أولاً. تم إنشاء فارماكوفور ثلاثي الأبعاد بناءً على تفاعل المثبط الانتقائي 81. بعد ذلك تم فحص قاعدة بيانات تضم ما يقرب من 450.000 مثبط يحتوي على الفثاليميد من خلال الفارماكوفور وتم استرجاع 165 مركبًا. تم إرساء المركبات المستردة في الموقع النشط لـ PARP-1 حيث حققت 5 مركبات فقط MWGS-1-5 درجة إرساء مواتية مقارنة بـ 81 المرجعي (-16.8 كيلو كالوري / مول). اثبت إعادة إرساء المركبات الخمسة انتقائية ممتازة لـ PARP-1 عبر PARP-2 وخاصة المركب MWGS-1. أثبت التأييد الإضافي عبر الديناميكيات الجزيئية تقاربًا وانتقائية أعلى لـ MWGS-1 تجاه PARP-1 عبر PARP-2، حيث حقق PARP-1- MWGS-1 وPARP-1- MWGS-1 قيم RMSD تبلغ 1.42 و2.8 Å، على التوالى.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.