Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 9-10.

This thesis aimed to formulate and evaluate two advanced vesicular dosage forms of niflumic acid (NA), which are bilosomes for the effective treatment of osteoarthritis through transdermal route and novasomes for management of acute otitis media (AOM) through trans-tympanic delivery. NA is a lipophilic anthranilic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drug with antipyretic, analgesic, and platelet‐inhibitory effects. Bilosomes and novasomes vesicular delivery systems can improve the drug’s topical efficacy and increase its penetration, improving its bioavailability.
For NA loaded bilosomes, twelve formulations were prepared. Brij® was added to the bilosomes to formulate Brij® integrated bilosomes (BIBs). BIBs were formulated using 100 mg of Span 20 with different amounts of sodium cholate (NaC), sodium taurocholate (NaTC), or sodium glycocholate (NaGC) as bile salt, with the addition of 5 mg of Brij-93 or Brij-35. BIBs were prepared utilizing ethanol injection method with the application of (31×22) complete factorial design using Design-Expert® software to study the effect of different formulation variables (X1: Type of bile salt, X2: Amount of bile salt, and X3: Type of Brij®) on their relevant responses (encapsulation efficiency percent (EE%)(Y1), particle size (PS)(Y2), polydispersity index (PDI)(Y3), and zeta potential (ZP)(Y4). The optimal BIBs formulation determined was (B5) which contains 5 mg of NaTC used as bile salt and 5 mg of Brij-93. B5 was further investigated for morphology, elasticity, stability, in vitro release, ex vivo permeation, in vivo anti-osteoarthritic study, and histopathological study. In conclusion, NA loaded BIBs would be an advanced vesicular delivery system to improve the drug efficacy and skin penetration for the topical treatment of osteoarthritis.
On the other side, NA loaded novasomes were prepared via ethanol injection method with the application of D-optimal design to evaluate the impact of three independent variables: Span 60 amount (mg) (X1), free fatty acid (FFA) amount (mg) (X2), and type of FFA (X3) on the characteristics of novasomes (EE% (Y1), PS (Y2), PDI (Y3), and ZP (Y4). The best formula determined was (N6) which contains 50 mg Span 60 and 50 mg oleic acid used as FFA. N6 was further investigated for morphology, elasticity, stability, in vitro release, and in vivo study on animals for the topical treatment of AOM. In conclusion, NA loaded novasomes would be promising advanced vesicular system for trans-tympanic delivery of NA for treating middle ear inflammation.

يعتبر الالتهاب هو رد فعل الأوعية الدموية وخلاله يحدث إيصال السوائل والمواد وخلايا المنحل من الدورة الدموية في الأنسجة الخلالية إلى منطقة الإصابة أو المنطقة المدمرة. الالتهاب يتحفز عن طريق المواد التي تطلق التطور الطبيعي التي يتم تشغيلها من الإصابات الناجمة عن عوامل فيزيائية أو كيمائية، أو رد فعل مناعي للعدوى عن طريق الكائنات الحية المسببة للأمراض. إن الأدوية المضادة للالتهاب اللاستيرويدية من ضمن مضادات الالتهاب الأكثر استخداما لفاعليتها في علاج الأمراض الالتهابية، ولكن بالرغم من فاعليتها فإن لها آثار جانبية غير مستحبة، ولذلك فإن الفصل الأول من الرسالة هو بحث تجميعي لاستخدام هذه الأدوية سطحيا لتقليل آثارها الجانبية التي تحدث نتيجة الاستخدام الفموي لهذه الأدوية. كما تم حوصلة هذه المستحضرات داخل أنظمة متحوصلة مبتكرة لزيادة نفاذيتها عبر الجلد وغشاء الأذن وتقليل آثارها الغير مستحبة وزيادة فاعليتها. إن حمض النيفلومك هو دواء مضاد للالتهاب لاستيرويدي ذو ذوبانية ضعيفة في الماء، ولذلك فإن الهدف من هذه الدراسة هو حوصلة الدواء بداخل أنظمة متحوصلة لتوصيل العقار السطحي.
الفصل الثاني ناقش تحضير البايلوزومات المندمجة بالBrij® المحملة لحمض النيفلومك باستخدام تقنية حقن الإيثانول باستخدام النظام الفاكتوريx 22) (31 لتحضير12 حاملات نانومترية لدراسة تأثير نوع وكمية أملاح الصفراء ونوع ال Brij® على نسبة التحوصل، حجم الحاملات النانومترية، مؤشر التشتت المتعدد وجهد زيتا. تم حساب معامل الرغبة Desirability وقد أظهرت النتائج أن الصيغة المثلي هي B5 وقد تم تحضيرها باستخدام 5 مليجرام توروكوليت الصوديوم و Brij-93. وقد تم فحص هذه الصيغة بالمجهر الإلكتروني الإنتقالي. كما تم دراسة تأثير التخزين لهذه الصيغة لمدة ثلاثة أشهر في درجة حرارة الغرفة والثلاجة. تمت دراسة المرونة للصيغة المثلى واثبات المرونة العالية للصيغة المثلى. كما أظهرت دراسة الاطلاق أن الجل الخاص بالصيغة المثلى للبايلوزومات المندمجة بالBrij® تتميز بأبطأ اطلاق للدواء مما يعطيها اطلاق مستمر للدواء من الحويصلات مقارنة بجل حمض النيفلومك. كما أن الجل الخاص بالصيغة المثلى يخترق الجلد بنسبة أكبر من الجل الخاص بمعلق الدواء والذي أثبت من خلال دراسة النفاذية عبر جلد الفئران. أخيرا، تم عمل دراسة داخل جسم الفئران لعلاج التهاب المفاصل بالاستخدام السطحي للجل الخاص بالصيغة المثلى للبايلوزومات المندمجة بالBrij® والتي أثبتت فاعليتها لعلاج المرض مقارنة بمعلق الدواء كما أثبتت الدراسة التشريحية للأنسجة أن الحاملات النانومترية التي تم استخدامها ذات طبيعة امنة. هذه الدراسات والنتائج أثبتت أن البايلوزومات المندمجة بالBrij® تعد نظام مريح وواعد لإيصال حمض النيفلومك للمفاصل لعلاج التهاب المفاصل.
أما الفصل الثالث ناقش تحضير النوفازومات المحملة لحمض النيفلومك باستخدام تقنية حقن الإيثانول باستخدام تصميم D-optimal لتحضير19 حاملات نانومترية لدراسة تأثير نسبة منشط السطح سبان 60 ونوع وكمية الحمض الدهني الحر على نسبة التحوصل، حجم الحاملات النانومترية، مؤشر التشتت المتعدد وجهد زيتا. تم حساب معامل الرغبة Desirability وقد أظهرت النتائج أن الصيغة المثلي هي N6 وقد تم تحضيرها باستخدام 50 مليجرام سبان 60 و 50 مليجرام من الحمض الدهني الحر الأوليك. وقد تم فحص هذه الصيغة بالمجهر الإلكتروني الإنتقالي. كما تم دراسة تأثير التخزين لهذه الصيغة لمدة ثلاثة أشهر في درجة حرارة الغرفة والثلاجة. تمت دراسة المرونة للصيغة المثلى واثبات المرونة العالية للصيغة المثلى. كما أظهرت دراسة الاطلاق أن الصيغة المثلى للنوفازومات تتميز بأبطأ اطلاق للدواء مما يعطيها اطلاق مستمر للدواء من الحويصلات مقارنة بمعلق حمض النيفلومك. أخيرا، تم عمل دراسة داخل جسم الفئران لعلاج التهاب الأذن الوسطى الحاد باستخدام بالصيغة المثلى للنوفازومات والتي أثبتت فاعليتها لعلاج المرض ونفاذيتها عبر غشاء الطبلة مقارنة بمعلق الدواء كما أثبتت الدراسة التشريحية للأنسجة على الأذن الخرجية للفئران أن الحاملات النانومترية التي تم استخدامها ذات طبيعة امنة. هذه الدراسات والنتائج أثبتت أن النوفازومات تعد نظام مريح وواعد لإيصال حمض النيفلومك للأذن الوسطى لعلاج التهاب الأذن الوسطى الحاد.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.