Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 79-102.

Worldwide, colorectal cancer (CRC) is considered the third most common malignancy which is characterized by genetic and epigenetic alterations. While surgery and chemotherapy remain the primary treatment approaches for CRC, recent attention has turned towards natural products due to their minimal side effects and potential anticancer properties. Apigenin, a natural flavonoid, has gained significant attention for its diverse health benefits, including anti-inflammatory and anticancer properties. This study aimed to investigate the potential use of apigenin in CRC treatment, employing both in vivo and in vitro models. Specifically, this study explored the role of SIRT3 in apigenin-induced CRC cell death. The study utilized a C57BL/6 mice model of CRC induced by intraperitoneal injection of 20 mg/kg/week dimethylhydrazine (DMH) for 20 weeks. Apigenin was administered by oral gavage at 25 and 50 mg/kg/week starting at week 6. The results demonstrated that apigenin treatment significantly reduced the incidence of dysplastic changes associated with CRC, as evidenced by histopathological examination. Furthermore, apigenin administration resulted in a dose-dependent reduction in the expression levels of SIRT3 and MnSOD, while increasing the levels of MDA, c-JNK, HMGB1, beclin 1, and LC3-II, indicating the activation of autophagy. In vitro experiments using human CRC cell lines confirmed that apigenin treatment reduced the cell viability in a time-dependent manner, induced cell cycle arrest, and increased apoptosis. Mechanistically, apigenin downregulated the expression of SHMT2, SIRT3, and the upstream regulator LINC01234 in CRC cells. In conclusion, apigenin shows promise as a therapeutic agent for suppressing DMH-induced CRC by inducing autophagy and apoptosis. Its pro-oxidant activity, mediated by the suppression of SIRT3 and subsequent reduction of MnSOD, leads to increased reactive oxygen species (ROS) and lipid peroxidation. The resulting ROS activates JNK-mediated autophagy by upregulating HMGB1, beclin 1, and LC3-II. Additionally, apigenin induces caspase-3-dependent apoptosis in CRC cells by modulating the SIRT3-triggered mitochondrial pathway and inducing cell cycle arrest. The aforementioned conclusions offer valuable insights into the potential mechanisms that underlie the anticancer effects of apigenin in CRC. These findings advocate further exploration of its therapeutic potential as a complementary or alternative treatment option for CRC patients.

إن سرطان القولون والمستقيم يصنف كثالث أكثر أنواع السرطان شيوعًا في جميع أنحاء العالم ويتميز بالتغيرات الجينية والجينية. على الرغم من أن الجراحة والعلاج الكيميائي لا يزالان نهجي العلاج الأساسي لسرطان القولون والمستقيم، فقد تحول الاهتمام مؤخرًا نحو المنتجات الطبيعية نظرًا لآثارها الجانبية البسيطة وخصائصها المضادة للسرطان المحتملة. لقد اكتسب أبيجينين، وهو فلافونويد طبيعي، اهتمامًا كبيرًا لفوائده الصحية المتنوعة، بما في ذلك خصائصه المضادة للالتهابات والمضادة للسرطان. تهدف هذه الدراسة إلى دراسة الاستخدام المحتمل للأبيجينين في علاج سرطان القولون والمستقيم، وذلك باستخدام باستخدام الخلايا السرطانية وفئران التجارب المحدثة باستخدام ثنائي ميثيل الهيدرازين. واستهدف هذا البحث دراسة دور السرتوين 3 في سرطان القولون والمستقيم بعد معالجتها بالأبيجينين. استخدمت هذه الدراسة نموذج الفئران C57BL/6 بعد إحداث سرطان القولون والمستقيم باستخدام ثنائي ميثيل هيدرازين بمقدار 20 ملجم/كجم/أسبوع وتم إعطاء الأبيجينين عن طريق الفم بجرعة 25 و50 ملجم/كجم/أسبوع. أظهرت النتائج أن علاج الأبيجينين قلل بشكل كبير من حدوث تغيرات خلل التنسج المرتبطة بسرطان القولون والمستقيم ، كما يتضح من الفحص النسيجي المرضي. علاوة على ذلك، أدى تناول الأبيجينين إلى انخفاض يعتمد على الجرعة في مستويات التعبير عن السرتوين 3 وفوق أكسيد الديسميوتاز الموجود بالميتوكوندريا وناقل سيرين هيدروكسي الميثيل مع زيادة مستويات كيناز البروتين النشط وbeclin 1، مالون ثنائي الالدهيد، HMGB1 وLC3-II مقارنة بمجموعة سرطان القولون والمستقيم عندما تم إعطاء الأبيجينين للحيوانات المعالجة بثنائي ميثيل الهيدرازين. أكدت التجارب المختبرية باستخدام خلايا سرطان القولون والمستقيم البشرية أن استخدام الأبيجينين قد قلل من عدد الخلايا، وتسبب في توقف دورة الخلية، وزيادة موت الخلايا المبرمج، بالإضافة إلى تنظيم التعبيرالجيني لناقل سيرين هيدروكسي الميثيل والسرتوين 3، وLINC01234 في خلايا سرطان القولون والمستقيم. في الختام، إن الأبيجينين له دور مهم لعلاج سرطان القولون والمستقيم عن طريق تحفيز الالتهام الذاتي وموت الخلايا المبرمج. يؤدي نشاطه المؤيد للأكسدة، بوساطة تقليل السرتوين 3 والتخفيض اللاحق لفوق أكسيد الديسميوتاز الموجود بالميتوكوندريا، إلى زيادة أنواع الأكسجين التفاعلية وأكسدة الدهون. والذي ينتج عنها تنشيط الالتهام الذاتي بوساطة كيناز البروتين النشط من خلال تنظيم beclin 1, HMGB1 1 وLC3-II. وكذلك يحفز الأبيجينين موت الخلايا المبرمج المعتمد على كاسباز 3 في خلايا سرطان القولون والمستقيم عن طريق تعديل مسار الميتوكوندريا الناتج عن السرتوين 3 والتسبب في توقف دورة الخلية. توفر هذه النتائج رؤى قيمة حول الآليات المحتملة الكامنة وراء التأثيرات المضادة للسرطان للأبيجينين وتدعم إجراء مزيد من البحث حول إمكاناتها العلاجية كعلاج تكميلي أو بديل لمرضى سرطان القولون والمستقيم.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.