Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 106-141.

Huntington’s disease (HD) is an inheritable autosomal dominant disorder that targets mainly the striatum. 3-Nitropropionic acid (3-NP) induces obvious deleterious behavioral, neurochemical, and histological effects similar to the symptoms of HD. This study aimed to examine the neuroprotective activity of tropisetron, an alpha7- neuronal nicotinic acetylcholine receptor (α7-nAChR) agonist, against neurotoxic events associated with 3-NP-induced HD in rats. Forty-eight rats were randomly allocated into four groups. Group I received normal saline, while Groups II, III, and IV received 3-NP for 2 weeks. In addition, Groups III and IV were treated with tropisetron 1 h after 3-NP administration. Meanwhile, Group IV received methyllycaconitine (MLA), an α7-nAChR antagonist, 30 min before tropisetron administration. Treatment with tropisetron improved motor deficits as confirmed by the behavioral tests and restored normal histopathological features of the striatum. Moreover, tropisetron showed an anti-oxidant activity via increasing the activities of succinate dehydrogenase (SDH) and heme oxygenase-1 (HO-1) as well as nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) expression along with reducing malondialdehyde (MDA) level. Tropisetron also markedly upregulated the protein expression of phosphoinositide 3-kinases (p-PI3K) and protein kinase B (p-Akt) which in turn hampered the Janus kinase 2 / nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (JAK2/NF-κB) inflammatory cascade. In addition, tropisetron showed an anti-apoptotic activity by boosting the expression of B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) and reducing Bcl-2-like protein 4 (Bax) expression and caspase-3 level. Interestingly, all the aforementioned effects of tropisetron were blocked by pre-administration of MLA, which confirms that such neuroprotective effects are mediated via activating of α7-nAChR. In conclusion, tropisetron showed a neuroprotective activity against 3-NP-induced HD via activating PI3K/Akt signaling and suppressing JAK2/NF-κB inflammatory axis. Thus, the repositioning of tropisetron could represent a promising therapeutic strategy in the management of HD.

داء هنتنغتون هو مرض تنكسي عصبي مدمر ينتج في المقام الأول عن طفرة وراثية جسمية ، مما يؤدي إلى العديد من العجز النفسي والحركي والمعرفي. يتم التوسط في هذا الاضطراب الوراثي عن طريق تكرار ثلاثي النوكليوتيدات CAG الموسع في جين هانتينتين (Htt)، مما يؤدي إلى حدوث طفرة في بروتين هانتينتين الذي يتوسط الأعراض العصبية والحركية لمرض هنتنغتون. على الرغم من أن العديد من المناطق الدماغية تظهر عليها علامات التنكس العصبي في داء هنتنغتون ، إلا أن المخطط هو المنطقة الأكثر تضرراً بشكل بارز.
حمض 3- نيتروبروبيونيك هو سم فطري طبيعي يثبط نشاط إنزيم سكسينات نازعة الهيدروجيناز (SDH) بشكل لا رجعة فيه مما يؤدي إلى ضعف السلسلة التنفسية للميتوكوندريا مع استنزاف لاحق لعملية التمثيل الغذائي للطاقة الخلوية في المخطط.
وبالتالي، يحدث انخفاض بارز في إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات مما يؤدي إلى تلف ملحوظ في المخطط يحاكي التغيرات المورفولوجية والكيميائية العصبية لداء هنتنغتون ، إلى جانب تشوهات مختلفة في المشي. ولذلك، يعتبر الإعطاء الجهازي لـ حمض 3-نيتروبروبيونيك نموذجاً حيوانياً راسخاً لتحريض داء هنتنغتون.
ووفقًا للأبحاث الوبائية، يعتبر التدخين أحد أكثر العوامل المؤثرة في الإصابة بمرض التصلب العصبي المتعدد. وقد أظهرت الدراسات السابقة أن المدخنين أقل عرضة للإصابة بالاضطرابات العصبية التنكسية من غير المدخنين.
ويُعتقد أن هذه النتيجة مرتبطة بتفعيل مستقبلات النيكوتين بواسطة النيكوتين، وهو ناهض غير انتقائي لمستقبلات ألفا 7 النيكوتينية (α7-nAChR). إلى جانب ذلك، قامت عدة فرق بحثية بالتحقيق في التأثيرات المحتملة لناهضات مستقبلات ألفا 7 النيكوتينية في نماذج تجريبية مختلفة للاضطرابات العصبية التنكسية.
إن مستقبلات ألفا 7 النيكوتينية هي قنوات أيونات الكالسيوم ذات البوابات الليغاند التي يتم التعبير عنها على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي. ارتبط تنشيط مستقبلات ألفا 7 النيكوتينية بتحفيز مسار إشارات (PI3K/Akt)، الذي يعزز انتقال العامل النووي 2 المرتبط بالأنزيم النووي 2 (Nrf2) إلى النواة.
ويعزز تنشيط العامل النووي 2 (Nrf2) الإفراط في التعبير عن إنزيمات المرحلة الثانية المضادة للأكسدة مثل إنزيم الأكسجين الهيمي-1 (HO-1) مما يقلل من الإجهاد التأكسدي والاستجابة الالتهابية .
وقد اقتُرح أيضًا أن مستقبلات ألفا 7 النيكوتينية يتفاعل مع العامل النووي (NF-κB) ومسار (JAK/STAT) الذي يثبط التعبير عن السيتوكينات الالتهابية.
التروبيسيترون هو مضاد قوي لمستقبلات السيروتونين 5 وناهض جزئي عالي التقارب في مستقبلات ألفا 7 النيكوتينية.
وقد تم توثيق تنشيط مستقبلات ألفا 7 النيكوتينية لتثبيط مختلف مسارات الإشارات المبرمجة والالتهابية مع إمكانية الحماية العصبية اللاحقة
حتى الآن، لا توجد علاجات حالية معتمدة يمكن أن تعيق تطور مرض هنتنغتون، على الرغم من أنه يتم اختبار علاجات واعدة لتعديل المرض في النماذج الحيوانية

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.