Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 83-94.

The present study involves the design and synthesis of twenty five compounds IVa-d, VI, VIIa-d,
VIIIa-c, IX, XIa,b, XIIa-f, XIIIa-c and XIV to be evaluated for their VEGFR-2 inhibitory activity .
Compounds IVc, VIIb, and VIIc showing a significant enzyme inhibition (IC50 = 57.14, 42.45 and 52.5
nM), respectively, compared to sorafenib (IC50 = 41.07 nM) were further assessed for their cytotoxicity
against human liver (HepG2), breast (MCF-7), lung (A549), colon (HT-29) and prostate (PC3) cancer cell
lines in addition to the normal cell line WI-38. Compound VIIb displayed a nearly equipotent cytotoxicity
against A549 and HT-29 (IC50 = 6.66 and 8.51 µM), respectively, compared to sorafenib (IC50 = 6.60 and
8.78 µM). Compound VIIb was subjected to cell cycle analysis and apoptosis assay on HT-29, where it
caused cell cycle arrest at G2/M phase and elevation of total apoptosis. Apoptotic induction was further
confirmed by an increase in Bax and a decrease in Bcl2 than untreated cells. Also, Western blot analysis of
VIIb at three different concentrations (0.1 IC50, 0.5 IC50 and IC50) revealed the inhibition and deactivation
of VEGFR-2 in a dose dependent manner. Moreover, wound healing assay of VIIb showed a noticeable
inhibition in wound closure. A molecular docking study was carried out on the most active compounds
IVc, VIIb, and VIIc in the active site of the enzyme to get insight of their binding mode, in addition to
molecular dynamics simulation of IVc and VIIb.

تتضمن هذه الدراسة تصميم وتخليق خمسة وعشرين مركبًا، هي IVa-d، وVIIa-d، وVIIIa-c، وIX، وXIa,b، وXIIa-f، وXIIIa-c، وXIV، لتقييم نشاطها المثبط لمستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية من النوع 2 (VEGFR-2). وقد خضعت المركبات IVc، وVIIb، وVIIc، التي أظهرت تثبيطًا إنزيميًا ملحوظًا (IC50 = 57.14، و42.45، و52.5 نانومول) على التوالي، مقارنةً بالسورافينيب (IC50 = 41.07 نانومول)، لمزيد من التقييم لسميتها الخلوية ضد سلالات خلايا سرطان الكبد البشري (HepG2)، والثدي (MCF-7)، والرئة (A549)، والقولون (HT-29)، والبروستاتا (PC3)، بالإضافة إلى سلالة الخلايا الطبيعية WI-38. أظهر المركب VIIb سمية خلوية شبه متساوية الفعالية ضد A549 وHT-29 (IC50 = 6.66 و8.51 ميكرومولار)، على التوالي، مقارنةً بالسورافينيب (IC50 = 6.60 و8.78 ميكرومولار). خضع المركب VIIb لتحليل دورة الخلية واختبار موت الخلايا المبرمج على HT-29، حيث تسبب في توقف دورة الخلية في الطور G2/M وارتفاع معدل موت الخلايا المبرمج الكلي. وتم تأكيد تحريض موت الخلايا المبرمج بشكل أكبر من خلال زيادة Bax وانخفاض Bcl2 مقارنةً بالخلايا غير المعالجة. كما كشف تحليل لطخة ويسترن للمركب VIIb عند ثلاثة تركيزات مختلفة (0.1 IC50، 0.5 IC50 وIC50) عن تثبيط وتعطيل مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 2 (VEGFR-2) بطريقة تعتمد على الجرعة. علاوة على ذلك، أظهر اختبار التئام الجروح للمركب VIIb تثبيطًا ملحوظًا في التئام الجروح. تم إجراء دراسة الالتحام الجزيئي على المركبات الأكثر نشاطًا IVc وVIIb وVIIc في الموقع النشط للإنزيم للحصول على فكرة عن طريقة ارتباطها، بالإضافة إلى محاكاة الديناميكيات الجزيئية لـ IVc وVIIb.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.