Thesis (M.Sc.) -Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 86-98.

This thesis investigates the development and evaluation of novel 2-aryl-4-anilinoquinazoline
derivatives as carbonic anhydrase inhibitors (CAIs) with potential anticancer properties.
The 4-anilinoquinazoline scaffold was strategically chosen for its established applications in cancer treatment and efficacy as tyrosine kinase inhibitors. Two distinct groups of compounds were synthesized and extensively evaluated: non-classical CAIs incorporating a carboxylic acid functionality, and classical CAIs featuring a primary sulfonamide zinc-binding group (ZBG). The first group, comprising 2-aryl-quinazolin-4-yl aminobenzoic acid regioisomers (AQBs: 8a-d, 9a-f, and 10a-d), demonstrated selective inhibition of CA XII and CA IX isoforms. Structure-activity relationship analysis revealed that inhibitory potency against CAs increased in the order: para-substituted isomers (8) > meta-substituted isomers (7) > ortho-substituted isomers (6). Compound 8b exhibited the strongest inhibition of CA IX, while 8c was most potent against CA XI Antiproliferative screening at the NCI-USA identified promising candidates, with ortho-
substituted derivatives (6a-c) showing the best growth inhibition at a single 10 μM dose
Compound 6b, selected for further evaluation, demonstrated broad-spectrum growth inhibition
across multiple cancer cell lines, with a full panel GI50 (MG-MID) of 11.99 μM and particular efficacy against CNS and Leukemia subpanels (MG-MID of 8.04 and 8.68 μM, respectively). The second group, consisting of sulfonamide-tethered 2-aryl-4-anilinoquinazoline derivatives (AQSs:a-d, 9a-f, and 10a-d), was designed to enhance zinc anchoring within the CA active site and potentially function as dual CA/EGFR inhibitors. Compound 10b emerged as a standout dual inhibitor, exhibiting potent CA IX inhibition (KI = 38.4 nM), remarkable CA XII inhibition (KI =
8.9 nM), and impressive EGFR inhibition (IC50 = 51.2 ±0.97 nM). In comprehensive NCI-USA
screening, 10b displayed broad-spectrum anticancer activity against 59 diverse cancer cell lines,achieving a mean growth inhibition of 68%. This study highlights the potential of the 4-
anilinoquinazoline scaffold in developing dual CA/EGFR inhibitors with promising anticancer
efficacy. The detailed SARs, enzyme inhibition profiles, and antiproliferative activities elucidated in this research provide a solid foundation for further investigation and optimization of these compounds as targeted cancer therapeutics. The findings underscore the importance of rational drug design in creating multi-target inhibitors and open new avenues for the development of more effective and selective anticancer agents.

تبحث هذه األطروحة في تطوير وتقييم مشتقات جديدة من2-أريل-4-أنيلينوكينازولين كمثبطات إلنزيم الكربونيك أنهيدراز(CAIs)ذات خصائص مضادة للسرطان محتملة. تماختيار هيكل4-أنيلينوكينازولين بشكل استراتيجي لتطبيقاته الراسخة في عالج السرطان وفعاليته كمثبطات إلنزيم التيروزين كيناز. تم تصنيع مجموعتين متميزتين من المركبات وتقييمهما بشكل مكثف: مثبطاتCAIغير تقليدية تحتوي على وظيفة حمض كربوكسيلي، ومثبطات
CAIتقليدية تتميز بمجموعة سلفوناميد أولية رابطة للزنك.(ZBG)أظهرت المجموعة األولى، التي تتكون من متناظرات حمض2-أريل-كينازولين-4-يل أمينوبنزويك10a-d)و(AQBs: 8a-d, 9a-f,تثبيطًا انتقائيًا ألشكال
CA XIIوCA IX.كشف تحليل عالقة التركيب بالنشاط أن القوةالتثبيطية ضدCAsزادت بالترتيب التالي: المتناظرات المستبدلة في الموضع بارا(8) >المتناظرات المستبدلة في الموضع ميتا(7) >المتناظرات المستبدلة في الموضع أورثو (6). أظهر المركب8bأقوى تثبيط لـCA IX، بينما كان8cاألكثر فعالية ضد.CA XIIحدد الفحص المضاد للتكاثر فيNCI-USAمرشحين واعدين، حيث أظهرت المشتقات المستبدلة في الموضع أورثو (6a-c)أفضل تثبيط للنمو عند جرعة واحدة10ميكروموالر. أظهر المركب6b، الذي تم اختياره لمزيد من التقييم،
تثبيطًا واسع النطاق للنمو عبر خطوط خاليا سرطانية متعددة، مع50GIكاملMID)-(MGقدره11.99
ميكروموالر وفعالية خاصة ضد المجموعات الفرعية للجهاز العصبي المركزي واللوكيميا(MG-MID 8.04و
8.68ميكروموالر على التوالي).تم تصميم المجموعة الثانية، التي تتكون من مشتقات2-أريل-4-أنيلينوكينازولين المرتبطة بالسلفوناميد(AQSs: 8a-d, 9a-f,و10a-d)، لتعزيز ربط الزنك داخل الموقع النشط لـCAوالعمل
المحتمل كمثبطات مزدوجة لـCA/EGFR.برز المركب10bثبط مزدوج متميز، حيث أظهر تثبيطًا قويًا لـCA
= 38.4IIX (Kنانوموالر)، وتثبيطًا ملحوظًا لـ= 8.9ICA XII (Kنانوموالر)، وتثبيطًا مثيرًالإلعجاب لـ
= 51.2 ± 0.9750EGFR (ICنانوموالر).في الفحص الشامل لـUSA-NCI، أظهر10bنشاطًا مضادًا
للسرطان واسع النطاق ضد59خط خاليا سرطانية متنوعة، محققًا متوسط تثبيط للنمو بنسبة68%.تسلط هذه الدراسة الضوء على إمكانات هيكل4-أنيلينوكينازولين في تطوير مثبطات مزدوجة لـCA/EGFRذات فعالية واعدة مضادة للسرطان. توفر عالقات التركيب بالنشاط المفصلة، وملفات تثبيط اإلنزيم، واألنشطة المضادة للتكاثرالتي تم توضيحها في هذا البحث أساسًا متينًا لمزيد من التحقيق وتحسين هذه المركبات كعالجات مستهدفة للسرطان.
تؤكد النتائجعلى أهمية التصميم العقالني لألدوية في إنشاء مثبطات متعددة األهداف وتفتح آفاقًا جديدة لتطوير عوامل مضادة للسرطان أكثر فعالية وانتقائية.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.