Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 74-93.

Aims: Niacin (NIA) supplementation showed effectiveness against Parkinson’s disease (PD) in clinical trials. The depletion of NAD and endoplasmic reticulum stress (ER-stress) response are implicated in the pathogenesis of PD, but the potential role for NAD precursors on ER-stress response is not yet established. This study was undertaken to decipher NIA molecular mechanisms against PD-accompanied ER-stress response , especially in relation to Protein Kinase C (PKC).
Methods: Alternate-day-low-dose-21 day-subcutaneous exposure to rotenone (ROT) in rats induced PD. Following the 5th ROT injection, rats received daily doses of either NIA alone or preceded by the PKC inhibitor tamoxifen (TAM). Extent of disease progression was assessed by behavioral, striatal biochemical and striatal/nigral histopathological/immunohistochemical analysis.
Key findings: Via activating PKC/liver Kinase B1 (LKB1)/AMP-activated protein kinase (AMPK) stream, NIA post-treatment attenuated the ER-stress response reflected by the decline in activating transcription factor 4 (ATF4), activating Transcription Factor 6 (ATF6) and spliced form of X-box binding protein 1 (XBP1s) to downregulate the apoptotic markers, growth arrest- and DNA damage-inducible gene 153 (CHOP/GADD153), phosphorylated Jun N-terminal kinase (p-JNK) and active caspase-3. Such amendments congregated in motor activity/coordination improvements in open field and rotarod tasks, enhanced grid test latency and reduced overall PD scores, while boosting nigral/striatal tyrosine hydroxylase immunoreactivity and increasing intact neurons (Nissl stain) in both Substantia Nigra Pars Compacta (SNpc) and striatum that showed less neurodegeneration (H&E stain). To different extents, TAM reverted all the NIA-related actions to prove PKC as a fulcrum in conveying the drug neurotherapeutic potential.
Significance: PKC activation is a pioneer mechanism in the drug ER-stress response inhibitory anti-apoptotic modality to clarify NIA promising clinical and potent preclinical anti-PD efficacy. This kinase can be tagged as a druggable target for future add-on treatments that can assist dopaminergic neuronal aptitude against this devastating neurodegenerative disease.

أظهرت مكملات النياسين فعاليتها ضد مرض الشلل الرعاش في التجارب السريرية. إن استنفاد نوكليوتيد الأدنين وأميد النيكوتين واستجابة إجهاد الشبكة الإندوبلازمية متورطان في التسبب في مرض الشلل الرعاش، لكن الدور المحتمل لسلائف نوكليوتيد الأدنين وأميد النيكوتين على إجهاد الشبكة الإندوبلازمية لم يتم تحديده بعد. أجريت هذه الدراسة لفك تشفير الآليات الجزيئية للنياسين ضد إجهاد الشبكة الإندوبلازميةا لمصاحب لمرض الشلل الرعاش، خاصة فيما يتعلق بكيناز البروتين سي.
الطرق:لمدة 21 يومًا, تلقت الجرذان روتينون عن طريق الحق تحت الجلد لإحداث مرض باركنسون. بعد حقن الخامس، تلقت الفئران جرعات يومية من عقار النياسين بمفرده أو يسبقه مثبط بروتين كيناز سي تاموكسيفين. تم تقييم مدى تطور المرض عن طريق التحليل السلوكي والكيميائي الحيوي والتحليل النسيجي المرضي / المناعي.
النتائج الرئيسية: من خلال تنشيط تيار بروتين كيناز سي/كيناز الكبد بي1/ بروتين كيناز المنشط بأحادي فوسفات الأدينوزين خففت المعالجة اللاحقة للنياسين من إجهاد الشبكة الإندوبلازمية الذي ينعكس في الانخفاض في عامل النسخ 4 و 6 و بروتين ربط الاكس بوكس المنقسم و بروتين 153 المسبب لإيقاف النمو وإتلاف الحمض النووي و علامات الاستماته الخلويه الكيناز الترابطي الطرفي و الكاسبيز النشط-3,وقد تجمعت هذه التعديلات في تحسينات النشاط الحركي/التنسيق في مهام الحقل المفتوح واختبار القضيب الدوار, وزياده عدد الخلايا العصبيه .أعطاء عقار التاموكسفين المثبط لبروتين كيناز سي قبل النياسين ادي ألي تراجع كل هذه التحسينات بدرجات متفاوته ليثبت اهميه هذا الكيناز في الإمكانيات العلاجيه للنياسين
الأهمية: تنشيط بروتين كيناز سي هو أليه جديده يعمل بها عقار النياسين ليخفف من اجهاد الشبكه الاندوبلازميه مما يؤدي الي الحفاظ علب الخلايا الدوبامينيه. يمكن اعتبار هذا الإنزيم هدفاً قابلاً للاستهداف بالعقاقير لعلاجات مستقبلية إضافية تدعم قدرة الخلايا العصبية الدوبامينية ضد هذا المرض العصبي التنكسي المدمر

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.