Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 151-182.

Background: Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease after Alzheimer’s disease (AD). The defining neuropathological hallmarks of PD are the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra, resulting in reduced striatal dopamine levels, and the accumulation of proteinaceous cytoplasmic inclusions mainly consisting of aggregated α synuclein, called Lewy bodies (LBs). The occurrence of ocular manifestations in many neurodegenerative diseases, including PD, emphasizes the strong connection between the brain and the retina. Previous studies have highlighted the retina as a potential biomarker for PD. The retina’s accessibility provides an opportunity for gradual changes in the central nervous system to be monitored from the eye, and for abnormalities to be more readily screened for in patients at risk of certain neurological diseases, such as PD. PD becomes symptomatic only when approximately 70–80 % of dopaminergic cells are lost. Hence early diagnosis and early treatment are crucial to prevent or delay disease progression, through preservation of dopaminergic cells.
Aim of Work: The present study was designed to evaluate whether the administration of vitamin D at different stages of the disease may exert its potential impact on disease progression and severity and investigate whether vitamin D supplementation can improve the retinal changes associated with PD. Our goal in this study is also to determine the underlying mechanism through which vitamin D may promote its effect.
Materials and Methods: The study started with 64 rats. 8 rats were randomly considered in the control group (Group I) with daily intraperitoneal (IP) administration of vehicle (sunflower oil) for 28 days. The remaining 56 rats were exposed to IP rotenone administration (4 weeks) to induce PD. Following the confirmation of PD, the rats were subdivided into further studying groups. Group II: (PD group). Group III: (PD + levodopa & carbidopa given on day 7 from the start of the experiment). Group IV: (PD + vitamin D given on day 7 from the start of the experiment). Group V: (PD + vitamin D +levodopa & carbidopa given on day 7 from the start of the experiment). Group VI: (PD + levodopa& carbidopa given on day 28 from the start of the experiment). Group VII: (PD + vitamin D given on day 28 from the start of the experiment). Group VIII: (PD + vitamin D+ levodopa & carbidopa given on day 28 from the start of the experiment). Rats were screened for the retinal changes using electroretinogram (ERG) on day 21 to detect the early retinal changes, also at day 28 to detect the effect of early treated groups, and at the end of experiment to detect the effect of late treated groups. The neurological tests (hanging wire test, forced swimming test, pole test) were done at day 28 after rotenone administration to detect the effect in early treated groups, and were done at the end of experiment to detect the effect of late treated groups. At the end of the experiment, tissue samples from the retina were collected and prepared for: histopathological examination and biochemical & molecular measurements.
Results: Rotenone administration revealed early retinal degenerative changes in ERG with significant impairment in the neurological tests. Also, there were decreased dopamine level, glutathione level, AMP-activated protein kinase (AMPK) level in retinal tissue in addition to increased tumor necrotic factor alpha (TNF α) level, increased malondialdehyde (MDA) level, increased mammalian target of rapamycin (mTOR) level, increased PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) expression, and increased α synuclein deposits in retinal tissue. In addition to marked thinning of all retinal layers and severe structural disorganization and degeneration in the histopathological examination. Early combined treatment with vitamin D and levodopa and carbidopa improved the retinal changes in ERG, alleviated the neurological tests, and improved the affected biochemical parameters with marked restoration of the histological features compared to the late intervention groups.
Conclusion: The combined treated group showed a promising effect in the attenuation of rotenone induced PD via their potent antioxidant and anti-inflammatory role, but early intervention had more efficient effect on the early retinal changes associated with PD.

مرض باركنسون (مرض الشلل الرعاش) هو اضطراب تنكسي عصبي تدريجي يرتبط بشكل أساسي بأعراض حركية مثل بطء الحركة، والرعاش، والتيبس، ويرجع ذلك إلى فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء.
ومع ذلك، تُبرز الأبحاث الحديثة دور الشبكية في مرض باركنسون، حيث تعتبرالشبكية امتدادًا للجهاز العصبي المركزي ، وتتأثر بتغيرات هيكلية ووظيفية في مرض باركنسون بما في ذلك خلل في وظيفة الدوبامين ، مما قد يساهم في اضطرابات الرؤية. هذه التغيرات في الشبكية تعكس التأثير الواسع لمرض باركنسون على الجهاز العصبي، ويمكن أن تكون بمثابة علامات بيولوجية للتشخيص المبكر ومراقبة تقدم المرض. و يُعد فهم دور الشبكية فرصة لتطوير استراتيجيات تشخيصية وعلاجية جديدة.
رغم ظهور طرق علاجية جديدة، إلا أنها لا تستطيع بشكل كامل مواجهة التدهور التدريجي في وظائف الشبكية، مما يؤدي إلى اضطرابات بصرية، نظرًا لعدم الفهم الكامل للآليات التي يقوم عليها مرض باركنسون.
وفي محاولة لتقييم دور فيتامين (د) كعلاج مكمل في مرض باركنسون ، قمنا في هذا العمل بدراسة التأثير التآزري لفيتامين (د) مع ليفودوبا وكاربيدوبا على التغيرات في شبكية العين والتي تم تقييمها باستخدام جهاز رسم كهرباء العين, والاختبارات العصبية (اختبار العمود، اختبار السلك المعلق، واختبار السباحة القسرية), والتحليل البيوكيميائي لأنسجة الشبكية (مستوى الدوبامين، ومستوى عامل نخر الورم الفا، ومستوي المالوندياليهيد والجلوتاثيون، وترسبات الفا سينوكلين ، ومستوى تعبيرجين كيناز البروتين المنشط والهدف الثدي للراباميسين) في نموذج مرض باركنسون المُستحث بروتينون في الفئران. كما حاولنا الكشف عن فعالية التدخل المبكر مقارنة بالتدخل المتأخر.
بدأت الدراسة باربعة وستون فأرًا، حيث تم اعتبارثمان فئران (المجموعة الضابطة (.أما الفئران المتبقية، فقد تعرضت لحقن بروتينون لمدة 4 أسابيع لتحفيزحدوث باركنسون وتم تقسيم الفئران المصابة إلى مجموعات فرعية كما يلي:
- المجموعة الثانية (مجموعة باركنسون)(ثمانية فئران): لم تتلق أي علاج لبقية فترة الدراسة
-المجموعة الثالثة (مجموعةالعلاج المبكر بليفودوبا وكاربيدوبا) (ثمانية فئران): تم علاجها فمويًا (10/100) ملغ/كغ) مرتين يوميًا لمدة 21 يومًا من اليوم السابع إلى اليوم السابع والعشرين)
- المجموعة الرابعة (مجموعة العلاج المبكربفيتامين د) (ثمانية فئران): تم علاجها بحقن فيتامين (د) داخل تجويف الصفاق بجرعة 1 ميكروغرام/كغ) مرتين يوميًا لمدة 21 يومًا من اليوم السابع إلى اليوم السابع والعشرين).
- المجموعة الخامسة (مجموعة العلاج المبكر المدمج ((ثمانية فئران): تم علاجها بليفودوبا وكاربيدوبا مع فيتامين (د) بنفس الجرعات والفترة الزمنية.
-المجموعة السادسة (مجموعةالعلاج المتأخر بليفودوبا وكاربيدوبا) (ثمانية فئران): تم علاجها فمويًا (10/100) ملغ/كغ) مرتين يوميًا لمدة 21 يومًا من اليوم الثامن والعشرين إلى اليوم الثامن والاربعين)
- المجموعة السابعة (مجموعة العلاج المتأخربفيتامين د) (ثمانية فئران): تم علاجها بحقن فيتامين (د) داخل تجويف الصفاق بجرعة 1 ميكروغرام/كغ) مرتين يوميًا لمدة 21 يومًا من اليوم الثامن والعشرين إلى اليوم الثامن والاربعين).
- المجموعة الثامنة (مجموعة العلاج المتأخر المدمج ((ثمانية فئران): تم علاجها بليفودوبا وكاربيدوبا مع فيتامين (د) بنفس الجرعات والفترة الزمنية.
تم فحص تغيرات الشبكية باستخدام تخطيط كهربية الشبكية في اليوم الحادي والعشرين للكشف عن التغيرات المبكرة، وفي اليوم الثامن والعشرين لتقييم تأثير العلاج المبكر، وفي نهاية التجربة لتقييم تأثير العلاج المتأخر.
كما أجريت الاختبارات العصبية (اختبار السلك المعلق، السباحة القسرية، واختبار العمود) في اليوم الثامن والعشرين لتقييم العلاج المبكر، وفي نهاية التجربة لتقييم العلاج المتأخر.
تم جمع عينات الأنسجة الشبكية في نهاية التجربة لإجراء الفحص النسيجي والتحليل البيوكيميائي والجزيئي. وأظهرت النتائج أن استحداث مرض باركنسون أدى إلى تدهور ملحوظ في معايير تخطيط شبكية العين ، مع انخفاض مستويات الدوبامين والجلوتاثيون في أنسجة الشبكية، وارتفاع مستويات عامل نخر الورم الفا ومستوي المالوندياليهيد وترسبات الفا سينوكلين، بالإضافة إلى تغيرات في مستوي تعبيرجين كيناز البروتين المنشط والهدف الميكانيكي للراباميسين مع تغييرات في التركيب النسيجي للشبكية مقارنة بمجموعة التحكم.
أظهرت مجموعة العلاج المدمج تحسنًا ملحوظًا في جميع المعايير المدروسة مقارنة بمجموعة الباركنسون، مع تفوق مجموعة العلاج المبكر على مجموعة العلاج المتأخر.
يمكننا أن نستنتج أن التدخل المبكر بفيتامين D مع ليفودوبا وكاربيدوبا قد يكون مفيدًا كعلاج لمرض باركنسون.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.