Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 105-112.

Acute Coronary Syndrome necessitates Dual Antiplatelet Therapy with aspirin and a
P2Y12 inhibitor (e.g., ticagrelor) to prevent recurrent cardiovascular events. Existing
regimens require multiple tablets, reducing patient compliance. This study developed a
single-dose multilayer tablet, physically separating ticagrelor and aspirin, using an
intermediate layer to prevent degradation while optimizing critical quality attributes.
Chapter 1: Formulation and Pre-compression evaluation of a single-dose
combination of ticagrelor and aspirin for dual antiplatelet therapy:
The development of ticagrelor/aspirin multilayer tablets (TG/ASP MLTs) began with
critical pre-formulation studies. Differential scanning calorimetry (DSC) revealed
chemical incompatibility between ticagrelor and aspirin, evidenced by a new
endothermic peak at 105.68°C in their physical mixture. This finding necessitated a
separation strategy, leading to a three-layer design: a ticagrelor layer (TG), an inert
middle layer (MID), and an aspirin layer (ASP). To enhance ticagrelor’s solubility, a
self-micro emulsifying drug delivery system (SMEDDS) was developed using glyceryl
monocaprylate, Cremophor RH 40, and PEG 400, solidified with microcrystalline
cellulose. Powder blends for all layers exhibited excellent flow and compressibility
properties (angle of repose: 28.3°–35.4°; Carr’s index: 10.7–14.6%), attributed to talc’s
role in reducing interparticulate friction and silicon dioxide’s cohesion-enhancing
effects. A 3² factorial design (Design-Expert® 12) was employed, evaluating two
categorical variables: disintegrant type in TG layer (sodium starch glycolate/SSG,
croscarmellose sodium/CCS, pregelatinized starch/PS) and disintegrant type in ASP
layer (same options).
Chapter 2: Formulation, post-compression evaluation and optimization of
ticagrelor/aspirin multi-layer tablets:
Nine formulations (F1-F9) were compressed into 700 mg oval biconcave tablets using
direct compression. Post-compression analysis confirmed pharmacopeial compliance:
- Hardness: 6.7–8.9 kp
- Friability: <0.6%
- Drug content: 92.56–100.52% (ASP), 95.52–100.52% (TG)
- Disintegration time: 122–152 seconds
@ Formulation and optimization of anticlotting Drug in certain drug delivery system
- Ticagrelor release (30 min): 79–91%
Factorial analysis revealed:
- TG-layer disintegrant significantly impacted all responses (p<0.05): CCS yielded
fastest disintegration (122 s) and highest drug release (90.77%) but lower hardness.
PS provided superior hardness but slower release.
- ASP-layer disintegrant showed negligible effects (p>0.05).
Optimization identified F5 (CCS in TG layer; PS in ASP layer) as ideal, achieving:
- Hardness: 7.30 ± 0.37 kp
- Disintegration: 122 ± 3.3 s
- Drug release: 90.77% at 30 min
- Desirability score: 0.873
Accelerated stability testing (40°C/75% RH, 3 months in Alu-Alu blisters) showed:
- Minimal changes in weight, thickness, and hardness
- Aspirin content reduction: <3.5%
- Disintegration time and drug release remained consistent
Stability was attributed to moisture-protective excipients (talc), minimal magnesium
stearate (0.5%), and robust packaging.
Chapter 3: In vivo evaluation of the antithrombotic effect of ticagrelor/aspirin
multi-layer tablets, using rabbit cuticle bleeding time method:
The antithrombotic effect of optimized F5 was validated in rabbits (n=6/group) using
cuticle bleeding time (BT) method:
- Control (no treatment): 4.08 ± 1.06 min
- F5 (single MLT): 9.90 ± 0.89 min (p<0.05 vs. control)
- Commercial DAPT (separate tablets): 11.03 ± 1.22 min (p=0.12 vs. F5)
The statistically equivalent BT prolongation (p=0.12) confirmed F5’s bioequivalence
to conventional dual therapy. This demonstrated:
1. Successful absorption of both APIs from the MLT
2. Effective P2Y12 inhibition (ticagrelor) and COX-1 suppression (aspirin)
3. Clinical potential to replace multi-tablet regimens

يستخدم نظام العلاج الثنائي المضاد للصفائح الدموية في علاج متلازمة الشريان التاجي الحادة. تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف إمكانية دمج دواء تيكاجريلور والأسبرين في قرص واحد يُتناول بجرعة واحدة كبديل عن النظام التقليدي متعدد الجرعات. تم استخدام تصميم عاملي (3²) لتطوير قرص متعدد الطبقات، يحتوي على كل دواء في طبقة منفصلة. وركّز التصميم على عاملين مستقلين، كل منهما بثلاث مستويات: نوع المفكك المستخدم في طبقة تيكاجريلور ونوع المفكك في طبقة الأسبرين. تم تحليل تأثير هذه العوامل على ثلاث استجابات معتمدة: صلابة القرص، وقت التفكك، والتحرر الدوائي. وقد استُخدم برنامج Design-Expert في تصميم التجربة وتحليل البيانات وتحسين التركيبة. تم تحديد التركيبة المثلى (F5)، والتي تضمنت استخدام كروسكارميلوز الصوديوم كمفكك في طبقة تيكاجريلور، وبريجيلاتينايزد ستارش كمفكك في طبقة الأسبرين. أظهرت هذه التركيبة صلابة قرص قدرها 7.30 ± 0.37 كيلو بوند، ووقت تفكك قدره 122 ± 3.3 ثانية، وتحررًا دوائيًا بنسبة 90.77% خلال 30 دقيقة، محققة درجة ملاءمة بلغت 0.873. كما أثبتت التركيبة استقرارها لمدة ثلاثة أشهر عند درجة حرارة 40° مئوية ورطوبة نسبية تبلغ 75%. أظهرت الاختبارات الحية باستخدام طريقة قياس وقت النزيف من جلد الأرانب زيادة ملحوظة في وقت النزيف، مماثلة لما يُسجل باستخدام النظام التقليدي متعدد الجرعات. تشير هذه النتائج إلى أن هذا القرص بجرعة واحدة قد يمثل بديلًا واعدًا وفعالًا من حيث التكلفة، معززًا لامتثال المرضى للعلاج في حالات متلازمة الشريان التاجي الحادة

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.