Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 123-175.

Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder characterized by cognitive and motor decline. Several factors such as oxidative stress, inflammation and apoptosis interplay to predispose HD. 3-nitropropionic acid (3-NP) is a mitochondrial neurotoxin that produces degeneration of striatal neurons associated with motor dysfunction, memory loss and behavioral abnormalities similar to those observed in HD, providing a useful experimental model of this pathology. Interest in the pro-apoptotic role of calpain-2 in HD progression is growing due to implication of its substrate, cyclin-dependent kinase 5 (cdk5) in neuronal death during neurodegenerative process. Thus, this study was performed to investigate the effects of oxytocin, Ginkgo biloba and Ocimum sanctum leaves extracts on different calpain-2-induced apoptogenic factors in 3-NP model of HD in rats. Rats were given 3-NP (10 mg/kg; i.p.) for 14 successive days for induction of HD-like symptoms. Oxytocin (160 µg/kg; i.p.), Ginkgo biloba (120 mg/kg; p.o.) and Ocimum sanctum (200 mg/kg; p.o.) leaves extracts were given one hour before 3-NP administration for 14 successive days. Administration of oxytocin, Ginkgo biloba and Ocimum sanctum leaves extracts ameliorated 3-NP-induced alterationsin neurobehavioral performance, striatal neurotransmitters contents and histopathological picture. They succeeded to reverse the detrimental effects of 3-NP on the striatum, which was evidenced by improvement of motor behaviour, as well as histological picture and neurochemical balance. They markedly reduced striatal calpain-2 and p25 Cdk5 protein expressions and increased the endogenous calpain inhibitor, calpastatin protein expression along with the pro-survival factor, myocyte enhancer factor (MEF-2) content. Moreover, they suppressed striatal content of the pro-apoptotic biomarkers (BCl-2-associated X protein (Bax), tumor suppressor protein (p53), and caspase-3) and elevated striatal content of the anti-apoptotic biomarker B-cell lymphoma/leukemia 2 (BCl-2). They repressed the release of mitochondrial cytochrome c and apoptosis-inducing factor (AIF) to hinder caspase-dependent and caspase-independent apoptotic neuronal death. These results suggested that oxytocin, Ginkgo bilobaand Ocimum sanctum leaves extracts could be promising candidates for HD management by hampering both mitochondrial and non-mitochondrial apoptosis through inhibition of calpain-2/p25 Cdk5/MEF-2 pathway.

مرض هنتنجتون هو مرض تفسخى عصبى يتميز بالتراجع المعرفى و ضعف الوظيفة الحركية. تتفاعل عدة عوامل لتؤدى للاصابة بمرض هنتنجتون مثل الكرب التأكسدى و الالتهابات و الموت المبرمج للخلايا. حمض ٣–نيتروبروبيونيكهو حمض سام لميتوكوندريا الخلايا العصبية الذى يسبب تفسخ الخلايا العصبية فى المخطط و الذى يصاحبه اعتلال حركى, فقد للذاكرة و اضطرابات سلوكية تشبه تلك الملاحظة فى مرض هنتنجتون مما يوفر نموذجاً تجريبياً مفيداً لدراسة هذا المرض. يتزايد الاهتمام بدور كالبين-٢ فى الموت المبرمج للخلايا نتيجة تضمن cyclin-dependent kinase 5 (cdk5) فى موت الخلايا العصبية أثناء عملية تفسخ الخلايا العصبية. لهذا قامت هذه الدراسة ببحثتأثير الاوكسيتوسين و مستخلصات أوراق الجنكوبيلوبا و الريحان على مختلف العوامل المسببة للموت المبرمج للخلايا المحدثة بواسطة كالبين-٢. تم اعطاء الجرذان حمض ٣–نيتروبروبيونيك (١٠ مجم لكل كيلوجرام عن طريق الحقن فى الغشاء البريتونى) لمدة ۱٤ يوم متتالية لاحداث أعراض مشابهة لمرض هنتنجتون. تم اعطاء الاوكسيتوسين (١٦٠ ميكروجرام لكل كيلوجرام عن طريق الحقن فى الغشاء البريتونى) و مستخلصات أوراق الجنكوبيلوبا (١٢٠ مجم لكل كيلوجرام عن طريق الفم) و الريحان (٢٠٠ مجم لكل كيلوجرام عن طريق الفم) قبل الحقن بحمض ٣-نيتروبروبيونيك بساعة لمدة ۱٤ يوم متتالية. أدى تناول الاوكسيتوسين و مستخلصات أوراق الجنكوبيلوبا و الريحان إلى تحسن التغيرات المحدثة بواسطة حمض ٣–نيتروبروبيونيك فى الأداء السلوكى العصبى , محتوى المخطط من الناقلات العصبية و الصورة النسيجية للمخطط. نجح كل من الاوكسيتوسين و مستخلصات أوراق الجنكوبيلوبا و الريحان فى عكس الآثار الضارة لحمض ٣–نيتروبروبيونيك على المخطط و الذى ظهر جلياً بتحسن السلوك الحركى بالاضافة إلى تحسن الصورة النسيجية للمخطط و استعادة التوازن العصبى الكيميائى. أدى تناول الاوكسيتوسين و مستخلصات أوراق الجنكوبيلوبا و الريحان إلى نقص ملحوظ فى قدرة بروتينات كالبين-٢ و p25 Cdk5 و زيادة قدرة بروتين كالبستاتين فى المخطط بالاضافة إلى زيادة محتوى المخطط من العامل المعزز للبقاء(MEF-2).
علاوة على ذلك , قام الاوكسيتوسين و مستخلصات أوراق الجنكوبيلوبا و الريحان بخفض محتوى المخطط من العوامل المعززة للموت الموضعى للخلايا (Bax),(p53) و كاسباز-٣و زيادة محتوى المخطط من العامل المضاد للموت المبرمج للخلايا (BCl-2).كما قاموا بكبح تحرر العامل المحث للموت المبرمج للخلايا (AIF)من الميتوكوندريا.
اقترحت هذه النتائج أن الاوكسيتوسين و مستخلصات أوراق الجنكوبيلوبا و الريحان من الممكن أن يكونوا أدوات علاجية ملائمةلمنع تقدم مرض هنتنجتون عن طريق اعاقةكلاً من المسارات الميتوكوندرية و الغير ميتوكوندرية للموت المبرمج للخلاياعن طريق تعديل مسار calpain-2/ p25 Cdk5/ MEF-2.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.