Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 110-123.

Pulmonary drug delivery has emerged as a promising approach for both local
and systemic therapy, offering several advantages over conventional administration
routes. The lung provides a large surface area, thin epithelial barrier, and extensive
vascularization, which facilitates rapid drug absorption and onset of action. This
route bypasses hepatic first-pass metabolism, thereby improving bioavailability and
reducing systemic side effects. Despite these advantages, challenges such as
formulation stability, variability in patient inhalation techniques, and the anatomy
and physiology of the lungs present significant design challenges for achieving
effective drug delivery.
Pulmonary delivery has shown significant potential in the treatment of
respiratory diseases like asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD),
and pulmonary embolism. Pulmonary embolism is a potentially fatal condition
triggered by the acute obstruction of the pulmonary arteries by thromboembolism,
typically originating from deep venous thrombosis in the lower extremities.
Moreover, the oral route is the recommended route of administration of most
therapeutic drugs. Unfortunately, due to swallowing difficulties especially for
elderly and young patients, conventional oral dosage forms have low patient
compliance. To overcome these difficulties, orally disintegrating tablets (ODTs)
were presented in this work.
Recent studies proved the efficiency of rivaroxaban (RXB), for the prevention
of deep vein thrombosis (DVT) and the reduction of systemic embolism risk. RXB
is an effective oral anticoagulant which act as a direct inhibitor of Factor Xa, an
activated serine protease, and exerts its effect without the need for a cofactor.
Therefore, it is used to treat venous thromboembolism as monotherapy.
RXB belongs to class II drug, corresponding to the Biopharmaceutical
Classification System (BCS). It is nonionizable and practically insoluble in water.
RXB is rapidly absorbed and reaches peak plasma concentration in 2 – 4 h. Bioavailability of the 10 mg dose is more than 80%. RXB effective half-life is about
7 – 9 h in adults and 11 – 13 h in the elderly. RXB suffers from some systemic side
effects such as bleeding (the most frequent side effect), thrombocytopenia,
agranulocytosis, hepatitis, pruritis, hematoma, back pain, abdominal pain, dizziness,
insomnia, muscle spasm and depression.

الهدف الرئيسي من هذه الدراسة هو تغليف الريفاروكسابانداخلحبيبات كروية دقيقة مجوفة (Hollow microparticles) قابلة للتحلل الحيوي من البولي كابرولاكتونمناسبة للاستنشاق. تم استخدام بيكربونات الأمونيومكعامل مُكوِّن للمساملزيادة المسامية وتعزيز وصول الحبيبات الكروية الدقيقة المجوفة إلى الرئة.
تم تطوير الحبيبات الكروية الدقيقةريفاروكسابانباستخدام تقنية تبخر المذيب، بالاعتماد على بيكربونات الأمونيوم كعامل مسامي، والبولي كابرولاكتون كبوليمر متحلل حيوياً، والدايكلوروميثان كمذيب عضوي، وبولي فينيل الكحول كمستحلب ومثبت، مع الاستعانة بتصميم Box Behnken عبر برنامج Design Expert®. تضمنت الدراسة فحص تأثير أربعة متغيرات عند ثلاثة مستويات:
كمية الدواء وتركيزوحجم محلول بيكربونات الأمونيوموحجم الدايكلوروميثان .أما الاستجابات التي تمت دراستها فهي:الأحتواء الدوائى (EE%) حجم الجسيمات (PS)والجهد السطحي (ZP) الحبيبات الكروية الدقيقة المجففة بالتجميد حديثة التحضير.
تم إذابة 50 مجم منالبولي كابرولاكتونوريفاروكسابانفيدايكلوروميثانثم أضيف المحلول المحضر حديثا منبيكربونات الأمنيومإلى محلولالبولي كابرولاكتون، وتم الحصول على المستحلب الأولي الذي خضع للتعرض للموجات الفوق صوتية 6 دورات عند 25°م. بعد ذلك أضيف المستحلب إلى 10 مللى من محلول 0.5% بولى فينيل الكحولمع التجانس عند 6000 دورة/دقيقة لمدة 3 دقائق. ثم أضيف الخليط إلى 20 مللى من الماء وحُرِّك لمدة 2 – 3 ساعات في درجة حرارة الغرفة حتى تم التخلص مندايكلوروميثانتمامًا.
جُمعت الجسيمات بالطرد المركزي لمدة 45 دقيقة عند 10000 دورة/دقيقة وعلى درجة حرارة -2°م، وغُسلت 3 مرات، ثم جُمعت وجُففت بالتجميد لمدة 48 ساعة.
تم فحص شكلالحبيبات الكروية الدقيقةعن طريق تصويرها باستخدام المجهر الإلكتروني الماسحعند جهد تسريع 20 كيلو فولت، ومسافة عمل 10 مم، وفتحة عدسة 70 مم.
تم اختبار انطلاقريفاروكسابانمن الحبيبات الكروية الدقيقة المجوفة المثلى في 20 مل من محلول فوسفات منظم 0.1 م، عند الأس الأيدروجينى 7.4يحوي 10% ميثانول (v/v)، وذلك بعد تشتيت التركيبةالمحتوية على 9.22 مجمريفاروكسابانفي كيس مصنوع من غشاء شبة منفذ يحوي 1 مللى من المحلول لمدة 24 ساعة عند 37 ± 0.5°م. وأُجري تحليل حركي لتحرر العقار لتحديد ألية التحرير والنموذج الحركى الأمثل.
لتقييم الخصائص الديناميكية الهوائية الحبيبات الكروية الدقيقة المجوفة المثلى 200 مجم تعادل 9.25 مجمريفاروكسابان جرى خلطها مع اللاكتوز بنسبة (1:1) كحامل، ووُضعت منفصلة داخل كبسولات حجم3(نوفارتس فارما، مصر) المناسبة لجهاز Aerolizer للاستنشاق الجاف.
كما أُجري تقييم معملي لتأثيرريفاروكسابانوشكله المُصاغ باستخدام نموذج C-166 لنقص الأكسجة/إعادة الأكسجة (H/R) لتوضيح دوره الوقائي ضد الانصمام الرئوي.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.