Ahmed Mostafa Fleifel, <br/><br/>
The potential effect of montelukast alone or with dapagliflozin in a type 2 diabetic rat model / 
 التأثير الممكن لدواء مونتيلوكاست بمفرده أو مع داباجليفلوزين فى نموذج الجرذ المريض بالنوع الثانى من السكرى 
By Ahmed Mostafa Fleifel; Under the supervision of  Prof. Dr. Dalaal Moustafa Abdallah, Ass. Prof. Dr. Ayman Ahmed Reda Soubh 
 - 105 pages :  illustrations ;   25 cm. +   CD. 
<br/><br/>Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2023. 
<br/><br/>Bibliography: pages 84-105. 
<br/><br/> Montelukast (MNK), a leukotriene receptor antagonist, has proven its antioxidant/anti-inflammatory capacity to guard against diabetes-induced complications and to enhance metformin antidiabetic effect. Nevertheless, here we evaluated the involvement of endoplasmic reticulum (ER) stress and insulin signaling cascade in the effect of MNK and/or dapagliflozin (DAPA) using the soleus muscle of type 2 diabetic (T2D)/ insulin resistant (IR) rats.<br/>Main methods: To induce T2D/IR, rats were fed a westernized diet (WD) for 8 weeks followed by a sub-diabetogenic dose of streptozotocin (STZ). Animals were divided into control (receiving normal diet; ND), diabetic untreated, and diabetic treated for 4 weeks with DAPA, MNK, or their combination (DAPA+MNK). Plasma glucose and lipid profile were determined, and the soleus muscle was tested for ER stress-induced IR, besides histopathological examination.<br/>Key findings: Treatment with DAPA, MNK, and especially their combination decreased the fasting plasma levels of glucose and insulin while improving insulin sensitivity and lipid profile. This was achieved via the activation of insulin signaling IRS-1/AKT/GLUT4 pathway in the soleus muscle consequent to the deactivation of the ER stress response elements, namely IRE1α, ATF6, and PERK to suppress p-JNK and p-eIF2α.<br/>Significance: Improving insulin signaling and deactivating ER stress response by MNK in a comparable pattern to that of DAPA are partly responsible for the enhanced soleus muscle insulin sensitivity, effects that nominate MNK as an add-on to DAPA to enhance its antidiabetic efficacy.  إن النوع الثاني من مرض السكري هو النوع الأكثر شيوعا حيث يمثل ٩٠٪ من حالات الإصابة بمرض السكري حول العالم، وتعد السمنة المفرطة وقلة النشاط الحركي أحد العوامل الرئيسية التي تؤدى لهذا النوع من مرض السكري.<br/>يعد الداباجليفلوزين دواء معروفا بكثرة إستخدامه كعلاج للنوع الثانى من مرض السكري عن طريق عمله على منع إعادة إمتصاص السكر للدم من خلال الكلى مما يؤدي إلى خروج السكر في البول ومن ثم انخفاض مستواه في الدم.<br/>يعرف دواء المونتيلوكاست باستخدامه لعلاج الأزمة الصدرية، ولكن حديثا أظهر هذا الدواء فعاليته في علاج الروماتيزم ومرض كرون من خلال قدرته على غلق مستقبلات الليكوترين. بالإضافة إلى ذلك أثبتت بعض الدراسات فعالية المونتيلوكاست في خفض مستوى السكر بالدم في حيوانات التجارب بينما أسفرت دراسات أخرى عن نتائج معاكسة لذلك.<br/>وإيماءا إلى ذلك، أعدت هذه الدراسة بغرض معرفة ما إذا كان من الممكن إستخدام المونتيلوكاست كدواء مكمل أو مساعد للداباجليفلوزين في علاج النوع الثانى من مرض السكري.<br/>لتحقيق الهدف المرجو من هذه الدراسة تم إحداث النوع الثانى من مرض السكري في الجرذان البيضاء بواسطة الستربتوزوتوسين بعد مرور 8 أسابيع من التغذية بطعام يحتوي على نسبة عالية من الدهون. بعد ذلك تم إختيار وتقسيم الجرذان المريضة بالنوع الثانى من مرض السكري والتي يتراوح سكر الدم بها من ٢٠٠ إلى ٣٥٠ مجم/دسيلتر إلى أربع مجموعات (كل مجموعة بها ٨ جرذان). وفى الوقت ذاته ، كان هناك مجموعة مكونة من ٨ جرذان تم تركها مجموعة بدون تلقي أي علاج مع التغذية بطعام عادى غير عالي الدهون وإعتبارها كمجموعة تحكم.<br/>المجموعة الأولى: 	جرذان التحكم الغير مريضة بمرض السكري والتي لم تتلقى أي علاج.<br/>المجموعة الثانية: 	جرذان مريضة بالنوع الثانى من مرض السكري وتركت بدون علاج لمدة ٤ أسابيع بعد التأكد من إحداث مرض السكري بها.<br/>المجموعة الثالثة: 	جرذان مريضة بالنوع الثانى من مرض السكري وتلقت دواء الداباجليفلوزين كعلاج لمدة ٤ أسابيع بعد التأكد من إحداث مرض السكرى بها.<br/>المجموعة الرابعة: 	جرذان مريضة بالنوع الثانى من مرض السكري وتلقت دواء المونتيلوكاست كعلاج لمدة ٤ أسابيع بعد التأكد من إحداث مرض السكري بها.<br/>المجموعة الخامسة: جرذان مريضة بالنوع الثانى من مرض السكري وتلقت دواء الداباجليفلوزين و المونتيلوكاست معا كعلاج لمدة ٤ أسابيع بعد التأكد من إحداث مرض السكري بها.<br/>في نهاية التجربة تم ذبح جميع الجرذان وسحب الدم من الشريان الأورطى لفصل البلازما منه وتعيين بعض القياسات وتم أيضا تخزين عضلة الهيكل العظمى لتعيين بعض القياسات بها كما تم عمل دراسة إعتلال الأنسجة هيستوباثولوجية لجزء من عضلة الهيكل العظمى التي تم فصلها من بعض الجرذان في كل مجموعة.<br/>أسفرت نتائج هذه الدراسة عن أن النوع الثانى من مرض السكري المحدث تجريبيا بالجرذان يكون مصحوبا بفرط السكر في الدم وفرط في الانسولين وزيادة في مقاومة الإنسولين بالإضافة إلى إختلال نسبة دهون الدم وزيادة الضغط التأكسدى مع إجهاد للشبكة الإندوبلازمية. كما أوضحت النتائج أيضا أن دواءي الداباجليفلوزين والمونتيلوكاست يساعدان في خفض سكر الدم وخفض الإنسولين في الدم وتحسين مقاومته وأيضا تحسين نسبة الدهون في الدم وخفض معدل الكوليستيرول الضار وكذلك تقليل الضغط التأكسدى وتقليل إجهاد الشبكة الإندوبلازمية. والجدير بالذكرهو وجود قدرة هائلة لإستخدام الدواءين معا، تفوق قدرة كل دواء بمفرده، في تحسين هذه القياسات.<br/>ونستنتج من هذه الدراسة أن دواء المونتيلوكاست يمكن إستخدامه كدواء مكمل لأدوية علاج النوع الثانى من مرض السكري إستنادا إلى قدرته على تحسين القياسات سالفة الذكر عند إستخدامه مع دواء الداباجليفلوزين.<br/>وتعد هذه الدراسة هي الأولى من نوعها في إثبات فاعلية المونتيلوكاست كدواء مكمل للداباجليفلوزين في علاج النوع الثانى من مرض السكرى.<br/><br/> <br/> 
<br/><br/><label>Subjects--Topical Terms: </label><br/>diabetic 
<br/><br/><label>Subjects--Index Terms: </label>Montelukast     Endoplasmic reticulum stress  Type 2 diabetes  Westernized diet  Soleus muscle 
<br/><br/><label>Dewey Class. No.: </label>616.462