Effect of moringa oleifera against affective disorders in chronically stressed female rats /
فاعلية المورينغا جناحيه البذور ضد الاضطراب الوجدانى فى اناث الجرذان مزمنة التوتر /
by Rana Ahmed Mahmoud El-Kadi ; Supervision Dr. Hala Fahmy Zaki, Dr. Noha Fawzy Hamed, Dr. Ahmed Seifeldin Kamel.
- 108 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.
Bibliography: pages 83-105.
Defective β-catenin signaling is accompanied with compensatory neurogenesis process that may pave to anxiety. β-Catenin has a distinct role in alleviating anxiety in adolescence; however, its activity is influenced by the destructive complex Axin and APC. Serotonin 1A receptor (5-HT1AR) signaling is pivotal for stress response and its role determines the fate of vulnerability or resilience toward psychopathology. However, the exact pathological underpinnings its role are inconsistent. Vilazodone (VZ) is a fast, effective antidepressant with SSRI activity and 5-HT1A partial agonism that amends somatic and/or psychic symptoms of anxiety. In addition, Moringa Oleifera (MO) is a miracle plant showed potential efficacy against psychiatric disorders. Yet, there is no data about anxiolytic effect of VZ on anxiety-related neurogenesis provoked by stress-reduced β-catenin signaling. Furthermore, no available information about MO on 5-HT1A signaling in both normal and stressed conditions. The aim of the present study is to uncover the molecular mechanism of VZ relative to Wnt/β-catenin signaling and to disclose MO effects in conjunction with 5-HT1A signaling. Stress-induced anxiety was conducted by subjecting the rats to different stressful stimuli for 21 days. On the 15th day, normal rats received MO (200 mg/kg, p.o.). Stressed rats were treated with VZ )10 mg/kg, p.o.) alone or concomitant with the Wnt inhibitor; XAV939 (0.1 mg/kg, i.p.); MO (CUMS+MO). Anxious rats showed low β-catenin level turned over by Axin-1 with unanticipated reduction of APC pursued with elevated protein levels of neurogenesis stimulating proteins; c-Myc and pThr183-Erk likewise gene expressions of miR-17-5p and miR-18. Two weeks of VZ treatment showed anxiolytic effect figured by alleviation of hippocampal histological examination. VZ protected β-catenin signal via reduction in Axin-1, elevation of APC conjugated with modulation of β-catenin downstream targets. The cytoplasmic β-catenin turnover by Axin-1 was restored by XAV939. On the other side, there was no significant difference between NRML and MO groups; both exhibited approximately normal biochemical activity except for decreased 5-HIAA/5-HT ratio in MO, which was reflected behaviorally. Rats subjected to CUMS showed defective β-catenin signaling that may reflexly activate 5-HT1A. In accordance, CUMS+MO group showed normal 5-HT1A and 5-HT signaling and balanced pThr183-Erk and mTOR signaling alongside their downstream targets. In conclusion, VZ and MO showed anti-anxiety effect, which may be in part through regaining the balance of the reduced β-catenin and repressing the compensatory mechanism of the exaggerated neurogenesis stimulating factors. لقد ثبت أن التوتر، وخاصة في السنوات الأولى من الحياة، يمكن أن يؤدي إلى القلق واضطراب فى المزاج. إن العلاجات الحالية للاضطرابات النفسية ليست كافية، وبعضها يُظهِر آثاراً جانبية لا تحتمل، مما يؤكد الحاجة الملحة إلى أهداف علاجية جديدة. يتميز الفيلازودون بمعدل شفاء مرتفع ومفعول سريع مقارنة بأدوية الطب النفسي الأخرى المتوفرة. بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام المورينجا، المعروفة باسم النبات المعجزة، منذ فترة طويلة في الطب التقليدي بدون آثار جانبية ملحوظة. ومن ثم، فإن دراسة الفيلازودون والمورينغا تتضمن فهم للشبكة العصبية التي لها دورفي الاستجابة للقلق والاكتئاب. تشارك إشارات 5-HT1A وبيتاكاتينين في عدة عمليات لإصلاح تلف الدماغ من خلال تكوين الخلايا العصبية. يتمتع كل من 5-HT1A وبيتاكاتينين باستجابة مزدوجة تجاه الإجهاد، حيث يمكن ان تساهم فى التأقلم أو تستجيب للضغط بطريقة سلبيه. ومن المثير للاهتمام أن تناقص تلك الإشارات يصاحبه انخفاض تكوين الخلايا العصبية، مما يؤدي إلى القلق والاكتئاب. ومع ذلك، في حالة أخرى، ينشط هذا التخفيض آلية تعويضية تعزز من تكوين الخلايا العصبية للحماية من الاكتئاب ولكنها قد تتسبب فى القلق. وبالتالي، فإن فهم الآلية الجزيئية لإشارات 5-HT1A وبيتاكاتينين في الفيلازودون والمورينغا يمكن أن يعزز معرفتنا بالفيسيولوجيا المرضية للقلق والاكتئاب، مما قد يؤدي إلى تحسين النتائج السريرية من خلال استهدافها. تهدف الدراسة الحالية لمناقشة تأثير الفيلازودون والمورينغا على تلك الإشارات، مع تسليط الضوء على التفاعل المتبادل بين 5-HT1A وبيتاكاتينين. الهدف من البحث: التعرف على تاثير الفيلازودون والمورينغا فى الجرذان المصابة بالاضطرابات العاطفية. تمت دراسة تأثير الفيلازودون على إشارات بيتاكاتينين جنبًا إلى جنب مع منظماته الأولية؛ اكسين-١ وAPC وتسليط الضوء على TCF ودايسر1 وc-Myc وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ من خلال استخدام XA939 كمثبط لمسار. بالاضافة الى دراسة تأثير المورينجا على كل من الجرذان الطبيعية والمجهدة عن طريق تأثيرها على الحديث المتبادل لإشارات بيتاكاتينين و5-HT1A. استُحث القلق الناجم عن الضغط العصبى عن طريق تعرض الجرذان لضغوط نفسية متعددة لمدة ٢١ يوم. تم تقسيم الجرذان بشكل عشوائى فى 6 مجموعات كل مجموعة تحتوي على عشرة جرذان. في اليوم الخامس عشر، تم إعطاء الجرذان الطبيعية المورينغا (٢٠٠ مجم/كجم عن طريق الفم). تم علاج الجرذان المجهدة بـفيلازودون (١٠ ملغ/كجم، عن طريق الفم) بمفرده أو بالتزامن مع مثبط مسار Wnt؛ XAV939 (٠٫١ ملغ/كجم، عن طريق الحقن البريتوني)؛ بالإضافة إلى المورينغا فى المجموعة المجهد. تم إجراء التقييمات السلوكية بعد أسبوعين من العلاج. بعد ذلك، تم فصل الرأس تحت تأثير المخدر ثم استخراج قرن أمون للتقييم الخلوي والجزيئي. تم إجراء التقييمات السلوكية بعد أسبوعين من العلاج. بعد ذلك، تم فصل الرأس تحت تأثير المخدر ثم استخراج قرن أمون للتقييم الخلوي والجزيئي. الهدف من البحث: التعرف على تاثير الفيلازودون والمورينغا فى الجرذان المصابة بالاضطرابات العاطفية. تمت دراسة تأثير الفيلازودون على إشارات بيتاكاتينين جنبًا إلى جنب مع منظماته الأولية؛ اكسين-١ وAPC وتسليط الضوء على TCF ودايسر1 وc-Myc وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ من خلال استخدام XA939 كمثبط لمسار. بالاضافة الى دراسة تأثير المورينجا على كل من الجرذان الطبيعية والمجهدة عن طريق تأثيرها على الحديث المتبادل لإشارات بيتاكاتينين و5-HT1A. استُحث القلق الناجم عن الضغط العصبى عن طريق تعرض الجرذان لضغوط نفسية متعددة لمدة ٢١ يوم. تم تقسيم الجرذان بشكل عشوائى فى 6 مجموعات كل مجموعة تحتوي على عشرة جرذان. في اليوم الخامس عشر، تم إعطاء الجرذان الطبيعية المورينغا (٢٠٠ مجم/كجم عن طريق الفم). تم علاج الجرذان المجهدة بـفيلازودون (١٠ ملغ/كجم، عن طريق الفم) بمفرده أو بالتزامن مع مثبط مسار Wnt؛ XAV939 (٠٫١ ملغ/كجم، عن طريق الحقن البريتوني)؛ بالإضافة إلى المورينغا فى المجموعة المجهد. تم إجراء التقييمات السلوكية بعد أسبوعين من العلاج. بعد ذلك، تم فصل الرأس تحت تأثير المخدر ثم استخراج قرن أمون للتقييم الخلوي والجزيئي. تم إجراء التقييمات السلوكية بعد أسبوعين من العلاج. بعد ذلك، تم فصل الرأس تحت تأثير المخدر ثم استخراج قرن أمون للتقييم الخلوي والجزيئي. تتلخص نتائج الدراسة الحالية على النحو التالي: التأثيرات السلوكية والكيميائية الحيوية لـلجرذان المجهدة • أدى التعرض للضغط العصبي المزمن غير المتوقع إلى رفع التوازن الحيوي لعتبة تكوين الخلايا العصبية بشكل كبير من خلال تفعيل آلية تعويضية لبروتين بيتاكاتينين الذي يحمي من الاكتئاب ويمهد للقلق. • أدى التعرض للضغط العصبي المزمن غير المتوقع إلى انخفاض كبير في إشارات بيتاكاتينين وTCF وعامل التغذية العصبية المشتق، مع تعزيز Ki-67 وعوامل تحفيز تكوين الخلايا العصبية مثل p-Erk و c-Myc وDicer-1 و miR-17-5p و miR-18 و 5-HT و miR-17-92 و miR-203. • قدم التعرض للضغط العصبي المزمن غير المتوقع رؤىه جديدة لإستراتيجيات علاج اضطراب القلق النفسي من خلال تعديل آلية التكيف عبر مستقبلات 5-HT1A، مما يفسر الغموض المحيط بدورها في حالات القلق. التأثيرات السلوكية والكيميائية الحيوية للمورينجا على الجرذان الطبيعية • أدى إعطاء المورينجا (٢٠٠ مجم/كجم عن طريق الفم) إلى تقليل ملحوظ في وقت الثبات في اختبار الحقل المفتوحة مقارنة بمجموعة الكنترول، دون أي مظاهر قلق اخري باستثناء الوقت في المنطقة المركزية إلى الوقت في الجوانب. • أدى إعطاء المورينجا إلى زيادة كبيرة في وزن الحصين مقارنة بمجموعة الكنترول. • قد يظهر إعطاء المورينجا تأثيرات إيجابية على المزاج والشعور العام بالراحة المرتبطة بالزيادة فى السيروتونين وانخفاض في نواتجه الأيضية. التأثيرات السلوكية والكيميائية الحيوية للفيلازودون على الجرذان المجهدة • العلاج بـالفيلازودون (10 مجم/كجم عن طريق الفم) لمدة أسبوعين، يعالج مظاهر القلق في اختبار المتاهة المرتفعة واختبار الحقل المفتوح مقارنة بالمجموعة المجهدة. • العلاج بـالفيلازودون أدى إلى انخفاض ملحوظ في مؤشر القلق، ووقت البقاء في الذراع المغلق، بالإضافة إلى زيادة وقت البقاء في الذراع المفتوحة، والمسافة الكلية المقطوعة، وعدد مرات الدخول إلى المنطقة المركزية، والمسافة المركزية مقارنة بالمجموعة المجهدة. • أظهر العلاج باستخدام الفيلازودون مظهرًا نسيجيًا طبيعيًا تقريبًا للحصين مع زيادة وزن الحصين مقارنة بالمجموعة المجهدة. • العلاج باستخدام الفيلازودون نجح بشكل فعال في قمع السبب الرئيسي لإثارة الآلية التعويضية من خلال رفع إشارة بيتاكاتينين. • عزز العلاج باستخدام الفيلازودون بشكل كبير إشارة بيتاكاتينين جزئيًا من خلال تقليل إشارات Axin-1 و زيادة إشارات APC مقارنة بالمجموعة المجهدة. • العلاج بالفيلازودون أثر بشكل كبير في أهداف بيتاكاتينين النهائية مثل إشارات TCF وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ مقارنة بالمجموعة المجهدة. • أدى العلاج باستخدام الفيلازودون إلى تعديل العبء التكيفي المتزايد لـ p-Erk و c-Myc و Dicer-1 إلى جانب miR-17-5p و miR-18 مقارنة بالمجموعة المجهدة. التأثيرات السلوكية والكيميائية الحيوية للجرذان على الجرذان المجهدة • أظهر علاج الجرذان المجهدة بالمورينجا (٢٠٠ مجم/كجم عن طريق الفم) تحسنًا في جميع مظاهر اختبار الحقل المفتوح باستثناء المسافة الكلية المقطوعة. • علاج الجرذان المجهدة بالمورينجا أدى إلى زيادة وزن الحصين مقارنة بالمجموعة الطبيعية. • علاج الجرذان المجهدة بالمورينجا أدى إلى تثبيط نشاط مستشعر5-HT1A من خلال زيادة بيتاكاتينين، مما أدى إلى تعديل النظام السيروتونيني وقمع إشارات p-Erk والأهداف الملحقة بها. • أدى علاج الجرذان المجهدة باستخدام المورينجا إلى إعادة 5-HT1A و5-HT إلى القيم الطبيعية وزيادة نسبة 5-HIAA/5-HT مقارنة بالجرذان المجهدة. • أدى علاج الجرذان المجهدة بالمورينجا إلى انخفاض كبير في إشارات mTOR وc-myc، بينما زاد من إشارات miR-217 وmiR-203 مقارنة بمجموعة الإجهاد المزمن الغير متوقع. الاستنتاج قدمت الدراسة الحالية أول تقرير عن التأثير المضاد للقلق الجديد للفيلازودون والمورينغا ، والذي تمثل من خلال منع مظاهر القلق من خلال رفع إشارات β-catenin وتعديل السلوكيات التكيفية السلبية المبالغ فيها. وبالتالي، فإن هذا يقدم منظورًا جديدًا للدور المحتمل للفيلازودون والمورينغا في علاج القلق.