Antitumor activity, molecular studies, and docking simulation of novel chalcone derivatives /
مكافحة الأورام والدراسات الجزيئية ومحاكاة التنميط الجزيئي علي مشتقات الشالكون الجديدة
by Abdelhamid Mahmoud Abdelhamid Mahmoud ; Supervision Prof. Dr. Ahmed H. M. Elwahy, Dr. Marwa Hasan Soliman
- 85 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2024.
Bibliography: pages 60-83.
Chalcones, recognized for their diverse pharmacological properties, have garnered attention for their potential as anticancer agents. In this study, a novel series of bis-chalcones was synthesized through Claisen-Schmidt reactions. These compounds exhibited significant cytotoxicity against various human cancer cell lines while sparing normal cells, particularly compound 7a with selectivity index (SI) > 9. Particularly, compound 7a emerged as a promising candidate within the series against multiple cancer cell lines, especially MCF7 (11.75 μM), demonstrating better cytotoxic effects than the positive control, 5-FU (IC50 = 14.15 µM) towards MCF7. Importantly, compound 7a induced apoptosis and arrested cell growth in the G0/G1 phase. Additionally, ELISA assays confirmed these results, showing increased expression of proapoptotic proteins, TP53, Caspase-3 and decreased expression of cell cycle regulatory protein, CDK4. Importantly, it's noteworthy that compound 7a indicating its potential as a more effective agent for cancer treatment. Docking studies revealed that 7a interacted well with the binding sites of TP53, Caspase 3, and CDK4 proteins with good binding scores, showing a good agreement between the obtained theoretical data and the experimental data. In addition to their anticancer potential, the synthesized chalcone derivatives, particularly compounds 5c and 7c, demonstrated significant antibacterial and antifungal activities, with low MIC values against both Gram-positive and Gram-negative bacteria, as well as C. albicans. Compound 7c consistently outperformed standard antibiotics and antifungal agents in most cases, indicating its potential as a lead compound for further development. Its broad-spectrum efficacy, coupled with low MIC values, highlights its promise for use in the treatment of bacterial and fungal infections. Future studies should focus on elucidating the mechanism of action of these chalcones and optimizing their structures to enhance activity and reduce potential toxicity. Overall, this study suggests that compound 7a may serve as a promising therapeutic drug for breast cancer, while compound 7c holds potential as a broad-spectrum antibacterial and antifungal agent, paving the way for dual-purpose therapeutic applications. الشالكونات، المعروفة بخصائصها الدوائية المتنوعة، قد لفتت انتباه الباحثين بفعاليتها المحتملة كعوامل مضادة للسرطان. في هذه الدراسة، تم تخليق سلسلة جديدة من الشالكونات المزدوجة من خلال تفاعلات كلايزن-شميت. أظهرت هذه المركبات فعالية سمية كبيرة ضد خطوط الخلايا السرطانية البشرية المختلفة مع الحفاظ على الخلايا الطبيعية (OCE) خصوصا المركب 7a ، مع معاملات اختيار (SI) أكبر من 9. ظهرت المركب 7a كمرشح واعد ضمن السلسلة ضد عدة خطوط سرطانية، وخصوصاً MCF7(11.75 ميكرومول)، حيث أظهرت تأثيرات سمية أكثر فعالية من المرجع الإيجابي ((5FU نحو MCF7. أدي المركب 7a إلى تحفيز موت الخلايا المبرمج وتوقيف نمو الخلايا في المرحلة G0/G1. أكدت التحاليل الإليزا هذه النتائج، حيث أظهرت زيادة في تعبيرموت الخلايا المبرمج وانخفاض في تعبير البروتينات المضادة للتعبير في موت الخلايا والبروتينات المنظمة لدورة الخلية. مما يشير إلى إمكانية أن يكون المركب 7a وكيلاً أكثر فعالية في علاج السرطان. كشفت دراسات التنميط الجزيئي أن المركب 7a تفاعلت بشكل جيد مع مواقع الربط لبروتينات CDK4 و Caspase 3 و TP53 مع نتائج ربط جيدة، مما يظهر توافقاً جيداً بين البيانات النظرية والتجريبية المحصل عليها. بشكل عام، تقترح هذه الدراسة أن المركب 7a قد تكون لها القدرة على تقديم علاج واعد لسرطان الثدي. بالإضافة إلى إمكاناتها المضادة للسرطان، أظهرت مشتقات الشالكونات المصنعة، وخاصة المركبات 5c, 7c، نشاطًا مضادًا للبكتيريا والفطريات مع قيم تركيز مثبطة دنيا (MIC) منخفضة ضد البكتيريا إيجابية وسلبية الجرام، وكذلك ضد فطر المبيضات البيضاء (C. albicans). تفوق المركب 7c بشكل واضح على المضادات الحيوية القياسية والعوامل المضادة للفطريات في معظم الحالات، مما يشير إلى فاعليته كمركب رئيسي لمزيد من التطوير. إن فعاليته واسعة الطيف، مقترنة بقيم MIC المنخفضة، تسلط الضوء على إمكانية استخدامه في علاج الالتهابات البكتيرية والفطرية. يجب أن تركز الدراسات المستقبلية على توضيح آلية عمل هذه الشالكونات وتحسين هياكلها لتعزيز النشاط وتقليل السمية المحتملة. بشكل عام، تشير هذه الدراسة إلى أن المركب 7a قد يكون دواءً واعدًا لعلاج سرطان الثدي، بينما يحمل المركب 7c إمكانيات كعامل مضاد للبكتيريا والفطريات واسع الطيف، مما يمهد الطريق لتطبيقات علاجية مزدوجة الأغراض.