Role of B3-adrenergic receptor modulation in an experimentally induced ulcerative colitis in rats /
دور تعديل مستقبل B3 الادريناليني في التهاب القولون المستحدث تجريبيا في الجرذان
by Salma Nasser Ali Hassan ; Supervision Dr. Dalaal Moustafa Abdallah, Dr. Hanan Salah El-Din El-Abhar, Dr. Walaa Wadie, Dr. Nabila El-Maraghy.
- 116 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.
Bibliography: pages 94-116.
While cognitive impairment has been documented in ulcerative colitic patients, the possible influence of central β3-adrenergic receptor (β3-AR) signaling on this extraintestinal manifestation remains unclear. Previously, we identified an imperative role for mirabegron (MA) as an agonist of β3-AR, in decreasing the BACE-1/beta-amyloid (Aβ) cue in the colons of UC rats. Consequently, we investigated its therapeutic potential for alleviating cognitive impairment associated with UC. To fulfil our aim, rats administered iodoacetamide were treated with the β3-AR agonist (MA) alone, with the antagonist (SR59230A) for 8 days, or kept untreated. The animals' behavior (MWM and NOR tests) and hippocampal structure were assessed. Mechanistically, necroptosis, ER stress (ERS), Aβ-amyloidosis, inflammation/oxidative burden, and gut/BBB dysfunction were analyzed. Post-administration of MAimproved weight gain, colon/hippocampal structures, and memory. Additionally, it inhibited serum levels of lipopolysaccharide and Annexin-1, indicating recovered gut and BBB integrity. MA turned off the pathogenic BACE-1/Aβ axis in the hippocampus, necroptosis trajectory (TNFR-1/RIPK1/RIPK3/MLKL), and the IRE-1α/JNK signal. Moreover, MA enhanced the transcription factor PPAR-γ, decreased NF-κΒ/TNF-α inflammatory hub, and modulated the redox imbalance by decreasing malondialdehyde and increasing catalase. Notably, MA’s behavioral, structural, and molecular beneficial actions were hindered by the pre-administration of SR59230A. From a novel standpoint, we recognized the β3-AR as a therapeutic target for UC-associated cognitive impairment in the hippocampus. In this context, the aptitude of MA to inhibit UC-induced hippocampalamyloidogenesis, alongside its anti-necroptotic, anti-ERS, anti-inflammatory, and antioxidant effects, contribute to these central enhancements, while also regulating permeability in both gut and BBB barriers. بينما تم توثيق ضعف الإدراك لدى مرضى التهاب القولون التقرحي، لا يزال تأثير إشارة المستقبلات β3-أدرينرجية المركزية (β3-AR) على هذه المظاهر خارج الأمعاء غير واضح. في وقت سابق، حددنا دورًا هامًا للميرابيجيرون (MA) كمنبه لمستقبلات β3-AR، في تقليل إشارة BACE-1/أميلويد بيتا (Aβ) في قولون الفئران المصابة بالتهاب القولون التقرحي. بناءً على ذلك، قمنا بدراسة إمكانياته العلاجية في التخفيف من ضعف الإدراك المرتبط بالتهاب القولون التقرحي. لتحقيق هدفنا، تم علاج الفئران التي تم إعطاؤها اليودوأستاميد بمنبه مستقبلات β3-AR (MA) فقط، أو بمضاد المستقبلات (SR59230A) لمدة 8 أيام، أو تم تركها دون علاج. تم تقييم سلوك الحيوانات (اختبارات MWM وNOR) وبنية الحُصين. من الناحية الميكانيكية، تم تحليل النخر الخلوي، وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ERS)، وتراكم الأميلويد Aβ، والالتهابات/العبء التأكسدي، واضطراب وظيفة الأمعاء/حاجز الدم في الدماغ (BBB). بعد إعطاء MA، تحسن زيادة الوزن، وبنية القولون/الحُصين، والذاكرة. بالإضافة إلى ذلك، تم تثبيط مستويات السيروم من الليببوليساكاريد وأنكسين-1، مما يدل على استعادة تكامل الأمعاء وحاجز الدم في الدماغ. أوقف MA المحور الممرض BACE-1/Aβ في الحُصين، ومسار النخر الخلوي (TNFR-1/RIPK1/RIPK3/MLKL)، وإشارة IRE-1α/JNK. علاوة على ذلك، عزز MA عامل النسخ PPAR-γ، وقلل من المحور الالتهابي NF-κΒ/TNF-α، وعدل الاختلال التأكسدي بتقليل المالونديالدهيد وزيادة الكاتالاز. من الجدير بالذكر أن التأثيرات السلوكية والهيكلية والجزيئية المفيدة لـ MA تم إعاقة تأثيراتها عن طريق إعطاء SR59230A مسبقًا. من منظور جديد، تعرفنا على β3-AR كهدف علاجي لضعف الإدراك المرتبط بالتهاب القولون التقرحي في الحُصين. في هذا السياق، تساهم قدرة MA على تثبيط تكوّن الأميلويد في الحُصين الناتج عن التهاب القولون التقرحي، إلى جانب تأثيراته المضادة للنخر الخلوي، والمضادة لإجهاد الشبكة الإندوبلازمية، والمضادة للالتهابات، والمضادة للتأكسد، في هذه التحسينات المركزية، بالإضافة إلى تنظيم النفاذية في كلمن حاجز الأمعاء وحاجز الدم في الدماغ.