TY  - BOOK
AU  - Zainab Ahmed Ahmed Gawish,
AU  - Maha Mohamed Gamal Eldeen
AU  - Asmaa Mohamed ShamsEldeen
AU  - Dalia Azmy Mahmoud Elberry
AU  - Esraa Adel Hegazy
TI  - Exploring therapeutic influence of Clostridium butyricum and bile acids sequestrant on gut to brain dysbiosis rolling to Alzheimer’s disease in male rats
U1  - 616.831 
PY  - 2025///
KW  - Alzheimer's disease
KW  - مرض الزهايمر
KW  - Alzheimer’s disease
KW  - BBB
KW  - Cholestyramine
KW  - Clostridium butyricum
KW  - HFD
KW  - intestinal barrier
KW  - microbiota
N1  - Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025; Bibliography: pages 150-166; Issues also as CD
N2  - Background:The “gut-brain axis” is a bidirectional communicating system that integrates the functions of the gut with the brain. Gut dysbiosis and chronic intestinal inflammation promote cognitive impairment and AD progression through the gut-brain axis.
Objectives: The present study aimed to investigate the effect of 60% high fat consumption for 16 weeks on disequilibrium of gut microbiota, and to study both gut-related changes and brain affections (Gut- Brain axis). In addition, this study aims to demonstrate the effect of using bile acids sequestrant and/ or clostridium butyricumon HFD-driven damage of intestinal barrier. Furthermore, this study aims to investigate the effect of the supporting intestinal barrier function and its consequences on brain damage induced by intake of high fat diet.
Methods: Forty male adult rats were divided randomly into the following five groups: group I (control group): The rats received standard dietary chow for the whole 16 weeks, group II (HFD group): the rats received HFD (60 kcal% fat) for the whole 16 weeks, group III (cholestyramine-treated group): the rats received HFD for the whole 16 weeks as in group 2 and starting from week 9 the rats received 0.26 gm/kg/day of cholestyramine (bile salt sequestrant) added to the diet for 8 weeks (till the end of the study), group IV (microbiota-treated group): the rats received HFD for the whole 16 weeks as in group 2 and starting from week 9 the rats received microbiota clostridium butyricum dried freezed powder dissolved in saline in a dose of 2 ml (2.3 x1011 cfu/ml) by oral gavage daily for 8 weeks (till the end of the study), group V (combined treatment group): the rats received HFD for the whole 16 weeks as in group 2, and starting from week 9, the rats received both cholestyramine (as in group 3) and microbiota (as in group 4) for the rest of the study period (8 weeks). Body weight measurement and cognitive functions tests were evaluated at the baseline, after 8 weeks and 16 weeks. At the end of the study, serum cholesterol, triglycerides, circulating bile acids, SCFAs, HOMA-IR, LPS, IL-1β, TNF-α levels and fecal F/B ratio were measured. Brain β- Amyloid, p-tau levels, BDNF, NAMDA-R genes expression were assessed. Brain and intestinal claudin-5 gene expression, occludin protein expression, microglia in brain (H&E), immunohistochemical examination using Glial fibrillary acidic protein (GFAP), and claudin-1 and Gut villi (H&E) were evaluated.
Results: HFD induced significant increase in the body weight and significant deterioration in cognitive functions as indicated by significant increase in latency to platform in the MWM test, the number of marbles buried and significant decrease in the percentage of time in the target quadrant in the MWM test, step through latency of the passive avoidance test, percentage of successful cycles in the Y maze and percentage of time spent with novel object in modified novel object test compared to control group. In addition, HFD induced significant elevation of the fecal F/B ratio, serum cholesterol, triglycerides, total BAs, glycocholic acids, cholic acid, levels and HOMA-IR, IL-1β, TNF-α, LPS, brain β-amyloid and p-tau levels and NMDAR gene expression compared to control group. Moreover, HFD caused significant decreases in serum SCFAs level, brain BDNF, brain and intestinal tight junction protein expression compared to control group.Improvement of these parameters by treatment with cholestyramine and/or clostridium butyricum was observed and the most benefit was obtained from the combined therapy.
Conclusion: HFD induced gut dysbiosis resulted in intestinal barrier disruption and enhanced systemic inflammatory response. This leads to BBB dysfunction, cognitive impairment and increase brain AD markers. CLS treatment ameliorated gut dysbiosis and improved cognitive functions by decreasing bile acids and inflammatory response in HFD fed rats. CB treatment modulated systemic inflammation, the consequent neuroinflammation, gut/brain barrier alterations, and the developed cognitive deterioration in HFD fed rats.; يلعب التواصل بين الأمعاء والدماغ دورًا هاما في الأمراض المعوية والنفسية والاضطرابات الدماغية التي يتبعها الضمور العصبيلدى البشر، وهو ما يتضح من زيادة الترافق المرضي بين اضطرابات المزاج والقلق وبين كل من مرض الأمعاء الالتهابي (IBD) واضطرابات الأمعاء الوظيفية. محور الأمعاء-الدماغ، الذي يُعتبر جسرًا وصلة بين ميكروبات الأمعاء والدماغ، يتأثر بالمسارات العصبية التشريحية مثل العصب المبهم أو الحبل الشوكي، والجهاز العصبي الصماوي، والسيتوكينات المضطربة، وكذلك المسارات الكيميائية المباشرة أو غير المباشرة التي قد تشمل المستقبلات الميكروبية وبعض الناقلات العصبية المحددة.
مرض الزهايمر هو اضطراب دماغي تنكسي متعدد الجينات يتميز بضمور القشرة الدماغية وفقدان الاتصالات المشبكية التي تتطور على مدى عقود. العامل الرئيسي الكامن وراء الخلل المعرفي والسلوكي الملحوظ في مرض الزهايمر هو الخلل التشابكي. في هذا الصدد، فإن زيادة تراكم رقائق الأميلويد خارج الخلية والبروتين تاو المفرط التفسفر، تقلل من قوة التشابك العصبي بسبب تجمعه في الشوكة الشجيرية والتقويض اللاحق لمستقبلاتال NMDA. بالإضافة إلى ذلك، تقوم رقائق Aβ بتنشيط مستقبلات TLRs على الخلايا الدبقية الصغيرة، مما يؤدي إلى تنشيطها وإفراز السيتوكينات والكيموكينات المسببة للالتهابات وتقليل العوامل التغذوية مثل BDNF، مما يؤدي إلى التهاب عصبي وظهور مرض الزهايمر.
الميكروبيومالمعوي له علاقة تكافلية مع المضيف، حيث يلعب دورًا في الحفاظ على الصحة والتوازن الأيضي من خلال إنتاج العديد من المواد. تُعتبر الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، ولا سيما الزبدات، البروبيونات، والأسيتات، نتائج ثانوية لعملية تخمير البكتيريا للكربوهيدرات غير القابلة للهضم، معظمها الألياف، وتعمل كمصدر رئيسي للطاقة للخلايا الظهارة القولونية وبالتالي تعزز الحاجز المخاطي والدفاع.
تؤثر الحمية الغذائية بشكل كبير على الميكروبيوم المعوي للإنسان البالغ. أما فى حيوانات التجارب فقد تسبب إطعام الفئران نظامًا غذائيًا عالي الدهون (HFD)  إلى تغييرات وظيفية وتركيبية عميقة في الميكروبيوم المعوي، والتي تُعرف مجتمعةً بالخلل الميكروبي. قد يمثل اختلال ميكروبات الأمعاء حدثًا مبكرًا في الأمراض الأيضية حيث يمكن أن يؤدي اختلال ميكروبات الأمعاء والعوامل الغذائية إلى خلل في وظيفة الحاجز المعوي. وتؤدي هذه التغيرات المعوية إلى انتقال المتقلبات البكتيرية أو وسطاء اختلال التوازن الأيضي، وأنماط الجزيئات المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs)، مثل LPS إلى الدورة الدموية، مما يؤدي إلى التهاب مزمن منخفض الدرجة من خلال تحفيز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثلIL-1β.
الأحماض الصفراوية، وهي منتج أيض الكوليسترول وإزالته، تُنتَج في الكبد وتُستقلب لاحقًا بواسطة بكتيريا الأمعاء. لديها وظائف تنظيمية وإشارية رئيسية ويبدو أن اختلالها له دور في مرض الزهايمر. هناك معلومات محدودة بشأن دور الأحماض الصفراوية في الدماغ البشري وارتباطها بالتدهور المعرفي في فسيولوجيا مرض الزهايمر. ومع ذلك، هناك بعض الأدلة المتزايدة التي تشير إلى دور للأحماض الصفراوية الأولية والثانوية في مرض الزهايمر،حيث تم ربط زيادة مستويات الأحماض الصفراوية الثانوية ونسبها إلى الأحماض الصفراوية الأولية بمرض الزهايمر والتدهور المعرفي.
تهدف هذه الدراسةالى معرفة تأثير استهلاك نظام غذائي عاليالدهون بنسبة 60 % لمدة 16 أسبوعً على توازن ميكروبات الأمعاء، ودراسة التغيرات المرتبطة بالأمعاء وتأثيراتها على الدماغ (محور الأمعاء-الدماغ).بالإضافة إلى ذلك، تهدف هذه الدراسة إلى توضيح تأثير استخدام مختزلالأحماض الصفراوية على إنتاج تركيزات عالية من الأحماض الصفراوية الناتجة عن النظام الغذائي الغني بالدهون، وتلف الحاجز المعوي، وتأثيره على الدماغ.علاوة على ذلك، فقد قام الفريق البحثي من التحقيق في فعالية استخدام الكلوستريديوم بيوتيريكوم في الحفاظ على وظيفة الحاجز المعوي ونتائجه على التلف الدماغي الناتج عن تناول نظام غذائي عالي الدهون.
لتحقيق هذه الاهداف، تم تقسيم أربعين  ذكرا من الفئرانالبالغة عشوائيًا إلى المجموعات الخمس التالية: المجموعة الأولى (المجموعة الضابطة): تلقت الفئران طعامًا قياسيًا لمدة 16 أسبوعًا كاملة، المجموعة الثانية(مجموعة النظام الغذائي عالي الدهون):تلقت الفئران نظامًا غذائيًا عالي الدهون (60% دهون) لمدة 16 أسبوعًا كاملة، المجموعة الثالثة (المجموعة المعالجة بالكوليستيرامين): تلقت الفئران نظامًا غذائيًا عالي الدهون لمدة 16 أسبوعًا كاملة كما في المجموعة الثانية ومن الأسبوع التاسع تلقت الفئران 0.26 جرام/كجم/يوم من الكوليستيرامين (مختزلالأملاح الصفراوية) مضافًا إلى النظام الغذائي لمدة 8 أسابيع (حتى نهاية الدراسة)، المجموعة الرابعة (مجموعة المعالجة بالميكروبيوتا): تلقت الجرذان نظامًا غذائيًا عالي الدهون لمدة 16 أسبوعًا كاملة كما في المجموعة الثانية، ومن الأسبوع التاسع تلقت الجرذان مسحوق كلستريديوم بيوتيريكوم المجفف والمذاب في محلول ملحي بجرعة 2 مل  عن طريق الفم (2.3 × 10^11 وحدة تشكيل مستعمرة/مل) يوميًا لمدة 8 أسابيع (حتى نهاية الدراسة)، المجموعة الخامسة (مجموعة العلاج المشترك): تلقت الجرذان نظامًا غذائيًا عالي الدهون لمدة 16 أسبوعًا كاملة كما في المجموعة الثانية، ومن الأسبوع التاسع، تلقت الجرذان كل من الكوليستيرامين (كما في المجموعة الثالثة) والميكروبيوتا (كما في المجموعة الرابعة) لبقية فترة الدراسة (8 أسابيع)
ER  -